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1、第一章 第三节 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 研究内容 药物体内过程 机体对药物的处置 disposition 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 excretion 体内药物浓度 血药浓度 动力学规律 一 药物体内过程 一 药物在体内的跨膜转运方式 被动转运 passive transport 特点 简单扩散 simple diffusion 脂溶扩散 Lipa Diffusion 绝大多数弱酸药和弱碱药的扩散方式 主动转运 active transport 特点 单击此处编辑母版标题样 式 单击此处编辑母版副标题
2、样式 3 3 其他转运方式 药物还可通过以下方式转运 u易化扩散 facilitated diffusion u胞吞 endocytosis u胞饮 pinocytosis u膜孔滤过 filtration through pores u离子对转运 ion pair transport 细胞膜是液态双分子层脂质结构 据相似相溶原理 注 K 于细胞内比细胞外高20 30倍 二 吸收 absorption 胃肠道给药 方式 口服 per os 舌下 sublingual 直肠 per rectum 吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜 首关消除 first pass elimin
3、ation 如硝甘 吗啡 首关消除大 注射给药 静脉注射 intravenous injection iv 静脉滴注 intravenous infusion iv in drop 肌内注射 intramuscular injection im 皮下注射 subcutaneous injection sc 呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂 经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂 三 分布 distribution 与血浆蛋白结合 D P DP 竞争置换 结合型99 游离型1 结合型98 游离型2 再分布 胞内外分布 pH7 4 pH7 0 n 血浆蛋白
4、 n药物 游离型 结合型 n 活性 贮存 n药效 有 无 n 慢弱久 n 快强短 注 游离型在体内可被肝代谢 肾排泄 药物与血浆蛋白呈可逆性结合 药物与血浆蛋白结合具有饱和性 竞争性 血脑屏障 组织学基础 生理学意义 药理学意义 n 血眼屏障 胎盘屏障 与一般毛细血管无显著差别 不能保证胎儿免遭外源性化合物的影响 四 生物转化 biotransformation 药物代谢 drug metabolism 定义 后果 代谢失活 代谢活化 毒性增加 步骤 相反应 第一步 氧化 还原 水解 极性 水溶性增加 相反应 第二步 结合反应 极性 水溶性进一步增加 与葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸结合
5、有利排泄 部位 肝脏 微粒体 主要酶系 细胞色素P450酶系统 cytochrome P450 enzymatic system 临床意义 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂 药物相互作用 肝药酶的特性 a 专一性低 b 个体差异大 c 肝药酶易受药物的诱导或抑制 n药酶诱导 增加药酶合成或增强其活性 n肝药酶活性 非专一酶 n反应 n代谢 n药量 n药效 n影响不大可不处理或加量或换药 n 巴比妥类 甲丙氨酯 水合氯醛 利 福平 苯妥英等 n药酶抑制 抑制药酶合成或降低其活性 n肝药酶活性 n反应 n代谢 n药量 n药效 n毒性 n影响不大可不处理或减量或换药 n 氯霉素 异烟肼 奎 尼丁 保泰松
6、西米替丁等 五 排泄 excretion 肾排泄 三种方式 v肾小球滤过 被动转运 v肾小管重吸收 被动转运 v肾小管分泌 主动转运 需载体 近曲小管分泌有二种通道 弱酸类通道 弱碱类通道 分别由有机酸 有机碱二类载体转运 v同类药物可产生竞争性抑制 n胆汁排泄 主动转运 酸性 青霉素 乙酰唑胺 碱性 红霉素 利福平 四环素 中性 强心苷 等 n肝肠循环 药物经肝转化 胆汁 小肠 粪排 血 重吸收 血 肾排 二 体内药量随时间变化 时量关系与时量曲线 峰值 Cmax 达峰时间 Tpeak 血浆半衰期 t1 2 曲线下面积 AUC 消除动力学 零级动力学零级动力学 消除速率与血药浓度无关 属定量
7、消除消除速率与血药浓度无关 属定量消除 无固定半衰期无固定半衰期 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线 0 0级消除动力学级消除动力学 数学表达公式数学表达公式 低浓度 低浓度 二种消除方式二种消除方式 0 0级消除动力学特点 级消除动力学特点 高浓度 高浓度 一级消除动力学一级消除动力学 特点 特点 消除速率与血药浓度有关 属恒比消除消除速率与血药浓度有关 属恒比消除 有固定半衰期有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线如浓度用对数表示则时量曲线为直线 一级动力学一级动力学 一级动力学消除时量曲线例一级动力学消除时量曲线例 半衰期 Half Life t1
8、2 一般指血浆半衰期 Give 100 mg of a drug 1 half life 50 2 half lives 25 3 half lives 12 5 4 half lives 6 25 5 half lives 3 125 6 half lives 1 56 血浆药物浓度下降一半所需的时间血浆药物浓度下降一半所需的时间 当仃止用药时间达到当仃止用药时间达到5 5个药物的个药物的t t1 2 1 2时 药物的血浓度 时 药物的血浓度 或体存量 仅余原来的 或体存量 仅余原来的3 3 可认为已基本全部消除 可认为已基本全部消除 5 half lives 97 of drug elim
9、inated5 half lives 97 of drug eliminated 假设 24h 1 2 t 1 2 t 24 6h 4次 8h 3次 12h 2次 24h 1次 48h 二天一次 72h 三天一次 稳态血浓度稳态血浓度 steady state concentration steady state concentration C Css ss 药物以一级动力学消除时 恒速或多次给药将使血药物以一级动力学消除时 恒速或多次给药将使血 药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时 血药浓度稳定在一定的水平的状态 即血药浓度稳定在一定的水平
10、的状态 即C Css ss 当用药总时间达到当用药总时间达到5 5个药物的个药物的t1 2t1 2时 血浓度 或体存量 时 血浓度 或体存量 已接近达到最大值的 已接近达到最大值的97 97 可认为已达稳态 可认为已达稳态 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间 使血药浓度立即达到 或接近 使血药浓度立即达到 或接近 CssCss的首次用药量 的首次用药量 如用药间隔时间为如用药间隔时间为t t1 2 1 2 则负荷量为给药量的倍量 则负荷量为给药量的倍量 首剂倍量首剂倍量 负荷量负荷量 loading dose loading dose 当已确
11、定每次固定给药量 维持量 时 当已确定每次固定给药量 维持量 时 loading dose Aloading dose Amax max 或 或A Amax max F F 当希望达到某有效浓度时 当希望达到某有效浓度时 loading dose loading dose 靶浓度 靶浓度 Css VCss V d d F F 绝对生物利用度 F 口服等量药药物AUC 100 静注等量药药物AUC 相对生物利用度 F 受试药试药 AUC 100 标标准药药AUC 血浆清除率 CL 单位时间多少容积血浆中药物清除 L Kg 1 h 1 表观分布容积Vd Vd 房室模型 A C0 mg mg L 1
12、 第四节 影响药物作用的因素 药物方面因素 机体方面的因素 给药方法的因素 药物方面的因素 一 药物的化学结构 大部分化学结构相似的药物其药理作用相似 如磺 胺类 有些药物结构相似却呈现相互拮抗作用 如安体 舒通与醛固酮 二 药物的理化性质和剂型 气体或易挥发性药物经肺吸收及排出 药物的吸收 与其溶解度有关 脂溶性药物更易被吸收 同一中药物 的不同制剂在给药途径 吸收速度等方面有所不同 吸 收速度快慢依次为溶液剂 混悬剂 胶囊剂 片剂 包 衣 三 药物的剂量 剂量大小决定血浆药物浓度的高低 与作用强度密 切有关 药物的依赖性和耐受性 1 药物的依赖性分为身体依赖性和精神依赖性 身体 依赖性主要是戒断症状 精神依赖性主要表现在连续用 药的欲望 2 药物依赖性的药物 一类称 麻醉药品 包括阿片类 可卡因类 大麻 类 合成麻醉药类及卫生部制定的其它易成瘾癖的药品 药用植物及其制剂 一类称为 精神药品 主要包括镇 静催眠药 中枢兴奋药和致幻剂 3 耐受性 当反复用药后 机体对该药的反应减弱 4 快速耐受性 在很短时间内 机体就已产生耐受性 5 耐药性 应用化疗药物 病原体 微生物或原虫 对药物产生的耐受性 机体方面的因素 一 年龄 二 性别 三 精神因素 四 病理状态 五 遗传因素 六 昼夜因素 此课件下载可自行编辑修改 供参考 部分内容来源于网络 如有侵权请与我联系删除
