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1、1结直肠癌术后早期应用奥沙利铂联合 5作者：凌瑞，张洪伟，李纪鹏， 王为忠【关键词】 结肠直肠肿瘤Safety of postoperative application of oxaliplatin combined with 5FU/ in patients with colorectal cancer【Abstract】 AIM: To investigate the safety of early application of adjuvant chemotherapy, oxaliplatin combined with 5FU/leucovorin, in patients with
2、 colorectal cancer after radical colorectomy. METHODS: Thirtysix patients with colorectal cancer were randomized into two study groups. The treatment group received adjuvant chemotherapy using oxaliplatin combined with 5FU/leucovorin on the 4th day after colorectomy; while the control group did not
3、receive adjuvant chemotherapy. The tolerances of chemotherapy, the impact on wound healing, and the change of IL2, sIL2R in serum were determined. RESULTS: The healing condition of wound showed no significant difference between two groups. Chemotherapy induced nausea and vomiting was reported in 2sm
4、all numbers of patients in the treatment group, but was well controlled after antiemetic therapy. Neutropenia was not reported either in treatment group or control group. In addition, both groups showed the same change of IL2 and sIL2R. CONCLUSION: Early application of adjuvant chemotherapy using ox
5、aliplatin combined with 5FU/leucovorin is beneficial to the patients with colorectal cancer who have underwent radical colorectomy. It has no influence on the patients healing ability and will not increase the incidence of subsequent symptoms after operation. Furthermore, adjuvant chemotherapy doesn
6、t influence patients immune system and then will not reduce the bodys antineoplastic ability. Futhermore, early application of adjuvant chemotherapy in patients after colorectomy can positively prolong the survival time and delay the recurrence.【Keywords】 colorectal neoplasms; oxaliplatin; chemother
7、apy, adjuvant; timing【摘要】 目的： 对大肠癌术后早期应用奥沙利铂（乐沙定）联合 5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗的安全性进行探讨. 方法： 将 36例行根治术的期大肠癌患者随机分为 2 组，治疗组于术后第 4 日3开始应用奥沙利铂联合 5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗，观察患者化疗反应情况、术后切口愈合状况和血清 IL2, sIL2R 的变化，对照组不做化疗. 结果： 两组切口愈合状况无明显差异，化疗组有少数患者出现恶心、欲吐现象，经对症处理后症状基本消失，白细胞水平下降不显著，术后两组 IL2 和 sIL2R 的变化趋势相同. 结论： 大肠癌术后早期应用奥沙利铂联合 5FU/
8、甲酰四氢叶酸辅助化疗，不会影响患者切口愈合能力和增加术后并发症，对患者的免疫功能影响不大，对延长大肠癌患者的生存期，延缓术后复发可能会起到积极的作用.【关键词】 结肠直肠肿瘤；奥沙利铂；化学疗法，辅助；时机0 引言大肠癌术后辅助化疗已受到了医学界的广泛重视，大量的基础和临床研究证实，大肠癌术后给予辅助化疗可以显著提高患者 5 a 生存率. 但是，术后何时开始进行辅助化疗仍有争议1. 在临床实践中，通常选择在术后 24 wk 开始化疗，以保证患者伤口及肠管吻合口的顺利愈合和恢复. 而在理论上，术后化疗应及早进行，因此越来越多的肿瘤外科医生开始尝试在术后 1 wk 后即开始进行辅助化疗. 结合术后
9、可能残留的肿瘤细胞生物学特点和应用奥沙利铂（乐沙定）联合 5FU/甲酰四氢叶酸对大肠癌辅助化疗的体会，我4们对大肠癌术后应用奥沙利铂联合 5FU/甲酰四氢叶酸辅助化疗的时机及安全性进行了探讨.1 对象和方法1.1 病例选择及分组将 2001 年度入院行根治性手术并在术中分期为 DukesC 期的大肠癌 36 例随机分为 2 组，年龄 3465 岁，平均 53.410.8 岁，A 组为治疗组（n=20 ） ，术后第 4 日开始应用奥沙利铂联合 5FU/甲酰四氢叶酸进行辅助化疗. B 组为对照组（n=16）. 两组患者术前均无营养不良、高血压、糖尿病等病史.1.2 治疗方案两组患者入院后均经必要的
10、术前准备、肠道准备后，行根治性切除术. A 组于术后第 4 日开始应用奥沙利铂联合5FU/甲酰四氢叶酸进行辅助化疗. 给药方法：奥沙利铂 130 mgm-2， iv， 2 h， d 1(输注后用 50 gL-1葡萄糖冲洗静脉)；甲酰四氢叶酸 130 mgm-2，iv， d 15； 5FU 400 mgm-2， VD， d 15，化疗 d1, d2，于用药前 30 min 应用止吐药，化疗期间嘱患者勿用凉水刷牙、洗脸，避免接触过冷物体，B 组按术后围手术期正常治疗进行.1.3 观察指标观察术后切口愈合天数、切口感染率，有无延迟愈合、恶心呕吐发生率及化疗对白细胞和血清 IL2, sIL2R 的影响
11、. 5于术前及术后第 1，3，5，7 ，10 日及术后第 14 日晨来院采血检测. 血清 IL2 水平的检测用 CTLL 依赖的细胞株生物学检测方法；血清 sIL2R 的检测采用第四军医大学免疫学教研室研制的夹心 ELISA法检测试剂盒；实验中以 20 份献血员血清标本中 IL2， sIL2R 的测定值作为正常参考值. 血白细胞记数采用自动检测仪检测. 统计学处理： 数据参数均以 xs 表示，采用方差分析.2 结果2.1 术后切口及吻合口愈合情况术后 A 组患者切口平均拆线时间（8.602.12） d，B 组患者是（8.512.67 ） d，两组之间无明显差异（P0.05） ，两组患者切口均无
12、感染和延迟愈合. 两组患者均未发生吻合口漏或瘘，无盆腔脓肿发生.2.2 化疗反应化疗后 A 组有少数患者出现恶心、欲吐现象，发生率为 18.75%，未发生顽固性呕吐而影响正常治疗，患者白细胞水平下降不明显，两组各时间点对应比较无显著性差异（Tab 1）. A 组患者未出现神经毒性症状.表 1 两组患者术后白细胞变化( 略 )62.3 化疗对术后免疫功能的影响术后 2 组 IL2 和 sIL2R 的变化趋势基本相同（Fig 1，2 ）. 2 组患者术前血清 IL2 水平(A 组6.164.57 kUL-1、B 组 6.883.91 kUL-1)均明显低于正常人群（IL2 正常参考值为 42.01
13、0.7 kUL-1） ，术后第 1 日与术前无明显差异（P0.05）,术后第3，5 ，7 ， 10 日，血清 IL2 的水平逐渐升高且均超过术前（P0.01） ，但至术后第 14 日，A, B 两组 IL2 的水平分别为25.6210.11 kUL-1 和 27.449.35 kUL-1，仍明显低于正常参考值（P0.05）. 2 组患者术前血清 sIL2R 的水平(A 组 48993 kUL-1、B 组 45572 kUL-1)明显高于正常参考值（11854 ） kUL-1， P0.01）. 术后经过应激反应期的进一步增高后，逐渐下降. 术后第 7 日起与术后第 3 日比较，有显著性差异（ A
14、 组 27867 kUL-1 vs 537109 kUL-1， P0.01、B 组 29856 kUL-1 vs 50991 kUL-1， P0.01） ；至术后第 10 日已明显低于术前水平（A 组 25273 kUL-1、B 组 22265 kUL-1， P0.01） ，但仍高于正常参考值（P0.05).图 1图 2(略 )73 讨论结、直肠癌统称为大肠癌，是常见恶性肿瘤之一. 国内外发病率呈上升趋势，目前手术切除仍为首选治疗. 然而，单凭手术刀的能力还是有限的，除了早期诊断及尽早手术外，积极采用综合治疗已越来越多的被临床医生认可，而进展期大肠癌更需要依赖综合治疗来提高手术切除率和降低术后
15、复发、转移率. 不少学者认为，能手术根治的癌肿在患者血液中已有癌细胞扩散的可能，而且手术操作引起的癌细胞播散亦不少见，单纯依靠手术治疗往往不能达到理想的疗效2 ，大肠癌术后辅助化疗得到了应有的重视. 然而，手术切除原发肿瘤后，对微小转移灶化疗时机的选择尚不十分清楚1,3 ，在临床实践中，通常选择在术后 24 wk 开始化疗，以保证患者伤口的愈合和身体的恢复. 但理论上，术后化疗应及早进行，其依据有1： 绝大部分化疗药物为细胞周期敏感性药物，对增殖期肿瘤细胞杀伤能力强； GoldieColdman 假设，在肿瘤生长的最初阶段，由于肿瘤细胞自发突变而使克隆的肿瘤细胞遗传了对化疗药的耐受性，因而即使
16、术后的首次化疗有一个较短的延期，都可能造成对化疗的不敏感； 动物实验表明，手术去除原发肿瘤后的最初阶段，会导致微转移灶肿瘤细胞的瞬时增殖，提供了微转移灶肿瘤细胞对化疗极为敏感的可能性. 有实验证实4 ，手术去除原发肿瘤后，转移灶癌细胞的增殖是由于调动了非周期细胞（G0期）进入到增殖状态而改变了细胞的生长动力学，并且，癌细胞的8增殖在术后 24 h 即开始，23 d 达到高峰，710 d 则恢复到正常水平，这就为术后及早进行化疗提供了理论依据. Pestieau 等4的临床研究表明，术后化疗的延迟应用将会导致患者的生存时间的缩短.奥沙利铂联合 5FU/甲酰四氢叶酸化疗方案对晚期大肠癌具有疗效好、副作用低等特点5，6 ，近年更多学者主张将此方案应用于进展期
