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1、 受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用 韦丙奇韦丙奇 国家心血管病中心国家心血管病中心 中国医学科学院中国医学科学院 阜外医院阜外医院 心力衰竭中心心力衰竭中心 心衰监护病房心衰监护病房 20172017年年5 5月月 1 1 内容提要内容提要 1 受体阻滞剂用于治疗心力衰竭 从 禁忌症 到 适应症 2 2 u CIBIS II Lancet 1999年 353 9 13 LVEF 35 NYHA心功能 级级 稳稳定6周 u MERIT HF Lancet 1999年 353 2001 07 LVEF 40 NYHA心功能 级级 静息时时心率大于68次 分 标标准治
2、疗疗下 稳稳定2周 u COPERNICUS N Engl J Med 2001 344 1651 8 LVEF 25 NYHA 级级的慢性收缩缩性心衰 受体阻滞剂治疗心力衰竭的里程碑 3个大规模临床研究 3 3 受体阻滞剂在 慢性收缩性心衰患者 提高生存率 降低总死亡率 比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛 在应用ACEI ARB和利尿剂的基础 上进一步降低了全因死亡率 4 4 受体阻滞剂降低慢性收缩性心衰的猝死率 药物 n Mortality 安慰剂 Blocker 总死亡危险 下降幅度 猝死危险 下降幅度 Metoprolol MERIT HF Bisoprolol CIBIS II Carve
3、dilol COPERNICUS 3991 2647 2289 11 0 7 2 17 3 11 8 18 5 11 4 34 34 35 41 44 36 The three landmark trials on betablockers in CHF 5 5 国内外心力衰竭指南一致推荐国内外心力衰竭指南一致推荐 n除非有禁忌症或患者不能够耐受 推荐在标准 治疗的基础上 受体阻滞剂用于所有有症状 的 LVEF 40 的心力衰竭患者 1A n 受体阻滞剂长期治疗 可以降低慢性收缩性 患者的住院率 提高生存率 延缓心力衰竭恶 化 在不同年龄 性别 心功能分级 LVEF 缺血或非缺血病因的患者均有
4、效 1A 6 6 受体阻滞剂 1988的诺贝尔医学奖 blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago 自从200年前发现洋 地黄以来 受体阻滞剂是 药物防治心脏疾病的最伟大 突破 7 7 8 8 抗心律失常药物分类抗心律失常药物分类 类别作用通道和受体ADP或 QT间期 常见药物 类 a b c 阻滞 Na 阻滞 Na 阻滞 Na 延长 缩短 不变 奎尼丁 丙吡
5、胺 普鲁卡因胺 利多卡因 苯妥英钠 美西律 普罗帕酮 莫雷西嗪 氟卡尼 类阻滞 1受体 阻滞 1 2受体 不变 不变 阿替洛尔 美托洛尔 艾司洛尔 纳多洛尔 普萘洛尔 索他洛尔 类阻滞 Kr 阻滞 Kr to 阻滞 Kr 激活 Na S 阻滞 Kr Ks 阻滞 K 延长 延长 延长 延长 延长 多非利特 索他洛尔 替地沙米 依布利特 胺碘酮 溴苄胺 类阻滞 Ca L不变维拉帕米 地尔硫卓 其他开放 K 阻滞M2 阻滞钠钾泵 缩短 缩短 缩短 腺苷 阿托品 地高辛 9 9 心绞痛及心肌梗死药物治疗 心肌耗氧 交感神经兴奋 剪切应力增大 血小板聚集 斑块破溃 冠状动脉收缩 血栓形成 不稳定型心绞痛
6、 受体阻滞剂 阿司匹林 硝酸酯类 心肌梗死 抗凝 溶栓 钙拮抗剂 冠状动脉粥样硬化狭窄 他汀类 1010 11 受体阻滞剂降低受体阻滞剂降低AMIAMI的心血管死亡风险的心血管死亡风险 First International Study of Infarct Survival Collaborative Group Lancet 1986 2 57 66 400 200 累计心血管死亡事件 100 500 300 0 0 2 3 6 8 10 12 14 随机后时间 天 阿替洛尔组 N 8037 安慰剂组 N 7990 P 0 04 ISIS 1研究 1111 12 美托洛尔显著降低美托洛尔显
7、著降低AMIAMI再梗风险再梗风险 TIMI 研究 2 7 18 8 5 1 24 1 0 5 10 15 20 25 30 再梗心绞痛再发 发生率 美托洛尔组 n 720 对照组 n 714 P 0 02 P 0 02 Circulation 1991 83 422 437 1212 13 受体阻滞剂降低非受体阻滞剂降低非Q Q波心梗患者的死亡风险波心梗患者的死亡风险 Gottlieb SS et al New Engl J Med 1998 339 8 489 97 1313 受体阻滞剂发展史 l 1894年 发现肾上腺 肾上腺激素 l 1948年 Ahlquist发现 和 受体 l 19
8、58年 发现 受体阻滞剂 l 1962年 pronethalol 丙萘洛尔 治疗心绞痛 后因 致癌性被淘汰 l 1964年 心得安 propranolol 治疗心绞痛和高血压 l 1970s以来广泛用于治疗高血压 冠心病 l 1988年诺贝尔奖 发明者英国James Black爵士 l 2000年开始应用于心力衰竭的治疗 l 2004年 欧洲ESC关于 受体阻滞剂专家共识 1414 内容提要内容提要 2 受体阻滞剂发挥心脏保护作用的机制 1515 1 1 交感神经中枢 延髓 丘脑 及脊髓胸腰段侧角 通过白 交通支进入交感神经节 2 交感神经节的特征 多数交 感神经节距效应装置远 因此 节前纤维
9、短 节后 纤维长 3 交感神经末梢 交感神经系统的组成 1616 A 分布广泛 全身几乎所有的内脏器官都受其支配 B 反应广泛弥散 交感神经节前纤维在神经节内与数十个 神经元发生接替 刺激时 引起广泛的节后纤维兴奋 副交感神经相反 反应局限 1 1接替 C 活动广泛 交感神经活动往往不会只波及个别神经 而 是整个系统参加 D 反应选择性 各部位交感活动有差别 例 失血后10分钟内 交感兴奋 心脏活动增强 腹 腔内血管收缩 其它反应不明显 E 持久性 植物神经对外周效应器作用具有持久的紧张性 交感神经系统末梢的分布 1717 u右侧交感神经 支配心脏右侧和 心室前壁 u左侧交感神经 支配心脏左侧
10、和 心室后壁 交感神经末梢在心脏的分布 1818 心脏 窦房结 房 室结 心房心室肌 1 2 正性频率 正性传导 正性肌力 心室自律性增加 动脉 静脉 2扩张血管 骨骼肌 2扩张血管 增加收缩力 肝脏 2分解和合成糖原 胰腺 细胞 2分泌胰岛素和高血糖素 脂肪细胞 1分解脂肪 支气管 2扩张支气管 肾脏 1分泌肾素 神经末梢 2促进去甲基肾上腺素的释放 甲状腺 2T4 T3转化 受体介导的生理作用 1919 2020 n 按 交感神经系统的活性高低 分类 1 交感兴奋 血压高 心率快 心脏做功增加 心肌耗 氧量增加 2 交感过度激活 心血管疾病 3 交感风暴 反复发作恶性心律失常 导致猝死 n
11、 按 交感神经激活的时间快慢 分类 1 急性 快速心律失常 急性冠脉综合征 ACS 2 慢性 心衰 高血压 交感神经系统的激活状态 2121 交感神经过度激活与心血管疾病 n交感神经 肾上腺系统 儿茶酚胺 去甲肾上腺素 肾上腺素 n交感神经过度激活的有害作用 引起和加重高血压 诱发和加重心肌缺血 导致冠脉事件发生 心绞痛 急性心肌梗死 心律失常 猝死 长期作用引起心肌重构 促使心衰发生发展 2222 受体阻滞剂对心血管的保护作用 u降低交感神经张力 降低儿茶酚胺的心脏毒性 u抑制交感神经活性增高与 RAAS 间的相互作用 u降低血压 减慢心率 降低心肌收缩力 u缓解心肌缺血 减少心肌耗氧 冠脉
12、血流重分配 u减少心律失常 包括复杂室性心律失常 房颤 房扑 房速 提高心室颤动阈值 降低猝死危险 ESC Expert Consensus Document on blockers 2004 2323 受体阻滞剂在心血管病的应用受体阻滞剂在心血管病的应用 FDAFDA批准的适应症批准的适应症 l冠心病 心绞痛 心肌梗死 l高血压 l心力衰竭 l快速心律失常 l肥厚型心肌病 改善症 状 预防SCD l二尖瓣脱垂 改善症状 预防SCD 其他临床适应症其他临床适应症 u主动脉夹层动脉瘤 uQT延长综合症 改善症 状 降低SCD u二尖瓣狭窄 u冠脉肌桥 改善症状 u儿茶酚胺增多型室速 降低SCD
13、2424 内容提要内容提要 3如何在心力衰竭患者用好 受体阻滞剂 心力衰竭患者 受体阻滞剂的使用时机 2525 心衰的自然病程 心衰的自然病程 AHAAHA心衰分期 心衰分期 A期 各种危 险因素 高血压 糖尿病 高血脂 风湿热 B期 危险因素 心脏损害 无心衰症状 心肌梗死 心脏扩大 心肌肥厚 LVEF C期 危险因素 心脏损害 心衰症状 治疗有效 D期 晚期心衰 常规治疗 难以控制 需持续静 脉正性肌 力药 机 械辅助 心脏移植 NYHA 级NYHA 级 器质性心脏病 NYHA 级 临床心衰阶段 2626 急性和慢性心力衰竭 u心力衰竭 心脏结构和功能的异常 各种合并症 一组典型的症状 气
14、短 乏力 水肿 一组典型的体征 颈静脉充盈 肺部湿性啰音等 急性心力衰竭 指心力衰竭症状 体征的急性发生或原 有心力衰竭症状和体征的急性加重 是一种威胁生命的 状态 需要及时的医疗 慢性心力衰竭 急性心衰稳定后 或逐渐发生的慢性心 脏病如风心病 心肌病等合并的心力衰竭 主要表现劳 动能力下降 但有急性加重和猝死危险 27 急性心力衰竭的基本病因 1 急性冠脉综合征 急性心肌梗死或心肌缺血及机械并发症 2 急性心肌病变 心肌收缩功能降低 1 急性重症心肌炎 2 围生期心肌病 3 理化因素所致的 心肌损伤与坏死 2 急性心脏瓣膜病变 感染性心内膜炎或外伤所致 3 急性体循环或肺循环压力负荷过高 如
15、高血压急症 急性肺 动脉栓塞 4 急性左室舒张性心衰 老年人 女性多于男性 诱因 5 慢性心脏病基础上首次发生的急性心力衰竭 如慢性心脏瓣 膜病 各种心肌病 陈旧性心梗等 常有诱因 6 慢性心衰的急性加重 常有诱因 7 急性心包病变 28 急性心力衰竭的诱因 1 生活因素 劳累 过量进水 过饱食 精神心理紧张 便秘和用力大便 酗 酒 吸毒 2 医疗因素 输液和输血过快或过多 不 恰当应用有负性肌力作用的药物如维 拉帕米 地尔硫卓 受体阻滞剂等 各种心脏外的手术 应用非甾体类 抗炎药 突然停用治疗慢性心衰的药 物 特别是在较大剂量时 3 心律失常如室速 室颤 心房颤动或扑 动伴快速心室率 阵发性
16、室上性心动 过速 严重的心动过缓等 4 其它系统疾病的影响 1 各种感染 尤其肺炎 2 肺栓塞 3 支气管哮喘发作 4 严重颅脑损害 5 甲状腺功能亢进危象 6 严重贫血 7 嗜铬细胞瘤 8 肾功能不全 5 妊娠和分娩 29 急性心力衰竭的病理生理 压力感受器对压 力升高的反应通 过舌咽神经和迷 走神经传入中枢 交感神经干 交感神经节 心脏调节 中枢 自由水的排出减少 盐的排出减少 外周血管收缩 1 血流动力学异常 2 神经内分泌激活 3 钠水潴留的表现 u心输出量下降 组织 器官的血流供应减少 u回心血流受限 组织 器官的淤血水肿 特别 是 肺淤血 水肿 Schrier R W et al N Engl J Med 341 8 577 585 1999 30 急性心力衰竭的病情分析要点 1 血流动力学状态和末梢循环 是否低血压 休克 2 呼吸困难程度和是否缺氧 型或 型呼吸衰竭 3 心电学稳定性 室速 室颤 严重缓慢心律失常的危险 4 内环境的稳定性 电解质紊乱和酸碱平衡失调 5 临床合并症 COPD 肾功能不全 肝功能异常 贫血 大量胸腔积液 中大量心包积液 大量腹腔积液 严重感染
