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1、NCCN小细胞肺癌临床实践指南2011更新要点解读作者：吉林省肿瘤医院 程颖小细胞肺癌（SCLC）的发病率和死亡率一直居高不下，其发生的主要因素与吸烟相关。小细胞肺癌的高侵袭性、高复发性及生长迅速的生物学特点，使得人们对于这种初治敏感而复治困难肿瘤的处理感到棘手。近几十年来，虽然肿瘤发生的分子机制得到一定的揭示，靶向药物也“异军突起”，但小细胞肺癌的研究仍然步履维艰，其发生的分子机制及特异治疗靶点尚有待探讨。2011年NCCN小细胞肺癌临床实践指南在更新中，更加强调了小细胞肺癌诊断及治疗的规范化及治疗细节的加强，主要更新点如下。更新1：胸部/肝脏/肾上腺CT 推荐部分，增加了“只要条件允许即行
2、静脉增强CT检查；在既往局限性和广泛性分期的基础上增加了TNM分期”。增强CT检查的价值基于小细胞肺癌生长迅速的生物学特点，其在早期即容易发生远处转移。小细胞肺癌容易转移的部位主要包括肝脏、脑、肾上腺和骨等，所以增强扫描检查在明确纵隔/肺门的肿块或淋巴结肿大、支气管有无狭窄或阻塞、肝脏和肾上腺早期转移病灶等方面具有优势。完善的分期检查小细胞肺癌的治疗也应秉承分期治疗的原则，在治疗前须进行明确分期以指导其治疗策略的制定。小细胞肺癌完善的分期检查包括病史，体格检查，胸部、肝脏和肾上腺CT 扫描，头部磁共振成像（MRI，首选）或CT 扫描，骨扫描如果已接受正电子发射体层摄影（PET）检查可不做，胸片
3、（可不做）。头部MRI较CT在确定脑转移方面更为敏感，对这类患者优先推荐行头部MRI。外周血涂片异常者可接受单（双）侧骨髓穿刺检查或活检。PET-CT 可以考虑用于基线评估以提高分期的精确度，但不适用于检测脑转移。胸腔穿刺术的应用NCCN指南中要求，若胸腔积液量足够大、胸片能够发现，建议进行胸腔穿刺术。若积液量少无法在影像学引导下抽样时，或者满足以下三种情况时分期可忽略：3次胸水细胞学检查癌细胞阴性；胸水不呈血性且非渗出液；临床判断胸水与肿瘤无直接相关性；如胸腔穿刺检查未见恶性细胞，则可考虑行胸腔镜检查以进一步证实是否存在胸膜累及以完善分期。TNM分期的加入在更新后的NCCN小细胞肺癌临床实践
4、指南中，TNM分期系统被更新为第7版分期系统（2011.V1)。2009年国际肺癌研究学会（IASLC）制定了第7 版国际抗癌联盟（UICC）肺癌TNM分期标准，并推荐小细胞肺癌应该加用TNM分期。基于小细胞肺癌治疗的历史，放疗在局限期小细胞肺癌的治疗中占有重要的地位，临床上更常用美国退伍军人管理局肺癌研究组（VALG）分期系统。而TNM 分期一方面更适用于手术治疗患者的分期，另外由于放疗技术的改进，也适用于对局限期患者行精准N 分期来确定放射野。根据两种分期的定义，局限期小细胞肺癌等同于T任何N任何M0 期，除去多发肺结节的T34期，广泛期小细胞肺癌等同于T任何N任何M1a/b 期，包括多发
5、肺结节的T34 期。考虑到TNM分期对小细胞肺癌预后判定的关联性，IASLC的小细胞肺癌分期委员会建议将TNM分期应用于小细胞肺癌，尤其是进行小细胞肺癌临床试验的患者，并将进一步在分期研究中验证N分期与治疗及预后的关系。肺组织切除示意图更新2：将既往“纵隔镜/手术/外科/超声内镜纵隔分期”更改为“病理纵隔分期”，纵隔分期的方式包括纵隔镜、支气管内超声引导下的病理活检和电视辅助胸腔镜检查。纵隔分期的判定纵隔分期可通过常规纵隔镜检查、纵隔切开术或侵入性技术，例如经食道超声内镜指导下的细针穿刺（EUS-FNA）,支气管内超声引导的经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）或胸腔镜检查术（VATS）来确定
6、。纵隔镜纵隔镜在肺癌治疗前病理分期中，其敏感性和特异性可分别达到90%以上和100%，假阴性约5%30%，手术并发症通常不超过2.5%，包括气胸、喉返神经损伤、大出血、气管食管损伤等。但纵隔镜检查术不能到达后纵隔和下纵隔，如发现这些部位的肿大淋巴结可考虑进行胸腔镜检查术或经食管超声内镜淋巴结穿刺活检。PET检查PET扫描可增加小细胞肺癌患者分期的准确性，通过PET扫描，大约15%的患者从局限期分期被改为广泛期，而仅有大约5%的患者从广泛期被降期到局限期，对PET显示临床分期为T1-2N0 期而须接受手术治疗的患者仍需要进行病理纵隔分期。注意点近年来，手术治疗备受关注，但其受益人群有限，术前分期
7、评估尤其是明确纵隔淋巴结性质对小细胞肺癌治疗方式的选择及预后影响较大，基于小细胞肺癌易早期浸润的生物学特点，术前进行严格的分期是必要的。 对术后即使分期为期的患者，也推荐给予辅助化疗及预防性脑照射，这与非小细胞肺癌术后治疗的理念不同，需要引起我们的重视。 2011-08-16 17:29 回复 朱以诺 3楼更新3：在广泛期患者的一线方案中，删除“环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV）”三联方案；复发性小细胞肺癌的治疗中，确定托泊替康给药途径为“静脉或口服”。1980 年以前，临床上多采用以环磷酰胺（CTX）为基础的联合化疗方案，特别是其与多柔比星(ADM)、长春新碱(VCR)联用的CAV方案是
8、当时治疗小细胞肺癌最早、疗效最好的标准方案之一，总的有效率可以达到5070；在患者的中位生存期方面，广泛期患者为810个月，局限期患者为1215个月。20世纪90年代后，经研究证实，顺铂和依托泊苷（DDP/VP-16）组成的EP方案具有更好的疗效而毒性反应较小，总有效率可达6090，局限期患者的中位生存期为12个月，广泛期患者为10个月，因此EP方案目前仍然是治疗小细胞肺癌的公认标准方案。在2011 年NCCN 小细胞肺癌临床实践指南中，CAV方案已从广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗方案（2B类推荐）中被取消，目前EP方案、IP（顺铂+托泊替康）方案和IC（顺铂+伊立替康）方案为广泛期小细胞肺癌
9、一线治疗的标准方案。目前，各种新型细胞毒药物均在进行、期临床试验，为小细胞肺癌的治疗带来了希望，尤其是氨柔比星。2002 年，氨柔比星在日本已被批准用于小细胞肺癌的治疗，近期西方人群应用氨柔比星的数据被公布，其在一线及二线治疗中的资料均不劣于目前的标准治疗方案。而中国初治广泛期小细胞肺癌患者一线应用氨柔比星联合顺铂对比EP 方案的期临床试验已结束入组，目前数据在随访中。单药托泊替康已被美国FDA批准用于初治化疗有效但23个月后进展的小细胞肺癌患者的二线治疗。托泊替康口服和静脉给药均有效，随机研究显示，其在小细胞肺癌中的两种给药方式有相似的活性。一项随机期临床试验结果表明，对于不适合静脉给药的复
10、发患者，口服托泊替康联合最佳支持治疗与仅给予最佳支持治疗相比有明显的益处,在体能状态（PS）评分为2分的患者中，托泊替康组患者的生存期显著延长（中位生存期为25.9 周对13.9周）,且托泊替康组患者的生活质量得到明显改善。2011-08-16 17:30 回复 朱以诺 4楼更新4：局限期小细胞肺癌的放疗章节增加了“如果放疗应用2次分割，至少两次分割要间隔6小时才利于正常组织修复”，“放疗的靶区根据制定放疗计划时的CT扫描确定,根据国际辐射单位与测量委员会（ICRU）的定义,放疗剂量应根据不均一性进行校正”，以及“三维适形放疗技术和调强放疗（IMRT）为首选，若应用IMRT，须行四维成像以确保
11、肿瘤移动小于1 cm”。近年来，小细胞肺癌治疗的进步在很大程度上得益于胸部放疗及预防性脑照射的实施，而放疗技术的不断进步，如IMRT、VMAT等放疗技术的发展，为小细胞肺癌的治疗带来了又一次变革，从NCCN小细胞肺癌临床实践指南的变化就可以看到小细胞肺癌的放疗日趋优化、精准。目前，在国内，小细胞肺癌放射治疗的开展已经逐步趋于规范，包括照射剂量、放射野、放疗时机的选择等。略显欠缺的方面主要是局限期SCLC 同步化放疗及预防性脑照射的开展，由于医生对于中国人群同步化放疗耐受性的担忧，序贯治疗较常见。因此，基于国外循证医学证据，建议开展国内多中心临床试验，以明确适合中国人群的同步化放疗方案、联合药物
12、剂量等。 2011-08-16 17:30 回复 朱以诺 5楼更新5：外周低分化神经内分泌癌可采用楔形切除术（既往为肺叶切除术或其他解剖学切除术）。肺的神经内分泌肿瘤是一类具有独特的形态学、超微结构、免疫组化和分子特征的肿瘤，形态学上认为是神经内分泌肿瘤的最主要类型是小细胞癌、高分化神经内分泌癌（大细胞神经内分泌癌，LCNEC）、低分化神经内分泌癌（典型类癌，TC）和中分化神经内分泌癌（不典型类癌，AC）。这四种类型的肿瘤在光镜下均表现不同程度的神经内分泌形态特征，在临床上都具有神经内分泌的功能表现，但在临床表现、生物学特征及预后方面均有显著差异。其中，低分化神经内分泌癌在临床上表现为良性肿瘤
13、，临床症状不多见，预后好，5年生存率达90%以上，故NCCN小细胞肺癌临床实践指南将肿瘤的楔形切除术添加在低分化神经内分泌手术的治疗选择中。国内近几年开展的小细胞肺癌规范化诊断和治疗的推广工作已初见成绩，小细胞肺癌的诊疗已逐渐步入规范，尤其随着各级医院和地区新型诊断设备、放疗设备的不断完善，手术、化放疗等治疗手段的综合运用，提高了我国人群小细胞肺癌的近期及远期疗效，但与非小细胞肺癌相比，仍存在诸多不规范及诊疗的盲区，尚需进一步强调和完善，综合目前国内小细胞肺癌的诊疗及研究现状，总结以下方面需重视和借鉴。局限期小细胞肺癌放疗选择的时机在局限期小细胞肺癌治疗中，胸部放疗的加入明显提高了患者的生存期
14、。而局限期小细胞肺癌放疗时机的选择一直是研究的热点。荟萃分析结果显示，基于铂类为基础的化疗开始30天内进行胸部放疗的患者，其5年生存率明显高于大于30天开始放疗的患者（20%对14%）。而一项期临床试验的结果也显示，缩短放疗时间亦延长生存期：放疗时间为3 周（每日2 次，1.5 Gy，共45 Gy）患者的生存期优于放疗时间为5周（每日1次，1.8 Gy分割剂量）的患者，并且两者的肺毒性无显著差异。此外，另一项荟萃分析的结果也同样显示，若从开始放疗到放疗结束时间少于30天，患者将获得更长的生存时间。对于局限期小细胞肺癌，目前的证据支持早期45 Gy放疗同步联合依托泊苷+顺铂方案化疗。即使基于安全
15、性和可行性考虑需要行序贯化放疗，胸部放疗也应在化疗后早期进行。目前我国国内仍存在着放疗滞后、时间过长的现象，可能会影响局限期小细胞肺癌患者的生存期，需要加以规范和借鉴。肺叶切除术示意图2011-08-16 17:32 回复 朱以诺 6楼全肺切除术示意图复发耐药患者的治疗选择一线治疗失败的小细胞肺癌多为耐药晚期患者，可选择的药物和方案较少，所以目前在这部分患者治疗选择上也较混乱，还存在没有严格按照复发时间（90天）而区分患者进行二线治疗的现象，并存在用药剂量（如托泊替康）不足的问题，对复发后体力状态评分较好的患者盲目用药、剂量不足可能导致出现多重耐药、疗效不佳的结果。另外也要注意对不适合化疗的患
16、者给予姑息放疗及最佳支持治疗的重要性，并鼓励复发耐药的小细胞肺癌患者积极参加临床试验。预防性脑照射（PCI）的实施和对神经毒性的认识目前的证据显示，无论局限期还是广泛期小细胞肺癌患者均可从预防性脑照射中获益。有关PCI的剂量研究显示，无论脑转移的发生率、患者总生存期及无病生存期，大剂量和小剂量组均无明显差别，所以目前NCCN指南推荐，PCI的剂量为25 Gy、10次分割或30 Gy、1015次分割。局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢性神经毒性和患者生活质量受到关注。回顾性研究显示，PCI的长期毒性包括记忆力丧失、智力缺陷、痴呆、共济失调等，但有关PCI慢性毒性的研究多数缺乏基线评价，因为一些小细
