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1、 肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展摘要：肿瘤血管生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用，是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的先决条件。肿瘤的血管生成是一个复杂的生物学过程,包括血管内皮细胞的增殖、出芽和迁移等。这一过程中有众多肿瘤血管生成因子和抑制因子参与调节和激活血管生成的开关。因此, 研究肿瘤血管生成相关分子在肿瘤血管生成中的作用机制, 及其对肿瘤血管生成的调控,形成一种抗血管生成疗法， 来达到控制肿瘤血管生长和转移的目的, 对肿瘤的治疗具有重要意义。关键词：肿瘤血管生成；血管生成因子；血管生成抑制因子；血管生成开关恶性肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。当肿瘤体积超过2-3mm3后局部缺血
2、缺氧 1 , 需要产生新的毛细血管以维持肿瘤的生长, 丰富的血管可向肿瘤提供足够的营养物质, 清除各种降解产物, 肿瘤细胞亦经血管进入血液循环发生血行转移, 否则肿瘤将发生退行性坏死 2.新血管的形成发展取决于血管生成生长因子和血管生成抑制因子之间的动态平衡，当血管生长因子与血管抑制因子达到平衡时，血管生成不被启动; 当此平衡趋向于血管生成时，血管开关被开启，新生血管开始生成。在正常组织中, 由于缺少血管生成生长因子或生长因子被高水平的血管生成抑制因子严格控制,血管生成的开关处于关闭状态;但在肿瘤组织中, 生长因子过度表达, 抑制因子表达过低, 改变了这个平衡, 开启了肿瘤血管生成的表型, 导
3、致新血管的生长。因此，有学者认为肿瘤血管形成的始动因素是血管生长因子和血管抑制因子失衡，并且这种失衡会持续出现在肿瘤生长过程中，并提出了通过抑制血管生长因子信号通路，来抑制肿瘤生长和转移。31肿瘤血管生成开关机制实验和临床数据表明，大多数人类肿瘤生成早期不诱导血管生成和并存在于原位，在无血供数月至数年后，肿瘤中的一些细胞向血管生成的表型转变，这种现象称为血管生成开关。这一机制的分子基础可能是血管生成抑制剂的减少以及血管生成因子产量增加所致4。因此，血管生成表型的开关是由血管生成因子与血管生成抑制因子的动态变化来调节。肿瘤新生血管形成主要有以下三个步骤:肿瘤血管生成的启动:当肿瘤体积2 mm3
4、后, 肿瘤细胞自发性增殖, 导致局部缺血缺氧, 刺激血管生成的同时产生多种促血管生成因子, 这些因子刺激产生大量蛋白酶, 从而降解基膜并形成新生血管的牙胚5 ；血管内皮细胞的增殖和迁移:牙胚周围的血管内皮细胞在各种促血管生长因子的作用下迅速增殖并穿过牙胚向肿瘤组织定向迁移;肿瘤新生血管的成熟:新增殖的血管内皮细胞进一步与血管外基质和周围的间质细胞相互作用, 形成完整的血管结构6-7。2肿瘤血管生成因子肿瘤血管生成过程中, 由肿瘤细胞、内皮细胞和支持细胞等所分泌的各种生长因子是肿瘤血管生成所必需的。它们不仅调节了内皮细胞的增殖, 还控制了血管生成的过程。主要有血管内皮生长因子（VEGF）、血小板
5、衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）、大肠杆菌转化生长因子（TGF）、基质金属蛋白酶（MMPS）、肿瘤坏死因子（TNF）、血管生成素、缺氧诱导因子。2.1血管内皮细胞生长因子(VEGF)血管内皮生长因子又称血管通透因子（Vascular permeability factor，VPF），是肿瘤血管生成过程中重要的调控因子。VEGF 是特异性作用于内皮细胞的糖基化细胞有丝分裂素，它的作用有诱导血管生成8、刺激内皮细胞的生长和增殖9作为内皮细胞的存活因子10、增强血管的渗透性11、抑制内皮细胞凋亡12。VEGF 的结构及分类:VEGF 的编码基因由 8 个
6、外显子和 7 个内含子构成，由于 mRNA 不同的剪切方式，产生了VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189 和 VEGF206 等 6 种蛋白形式。其中 VEGF165 是人类组织中 VEGF 主要的基因产物，也是 VEGF 家族中最重要的血管生成调节因子13。VEGF 家族包括 5 种型:VEGF-A、B、C、D 和胎盘生长因子( PIGF) ，主要由肿瘤细胞和巨噬细胞分泌14。VEGF 受体( VEGFR) : VEGFR 家族成员主要是三个酪氨酸酶受体( VEGFR 1-3) ，主要表达在血管内皮细胞、单核细胞和造血祖细胞。血管内皮生长因子受体( V
7、EGFR) 由7 个胞外Ig 样区、一个单一短链跨膜序列和一个含酪氨酸蛋白激酶( PTK) 的胞内区组成，其信号传导途径与PTK 的级联反应有关。VEGF 与受体胞外区结合后，受体二聚体化，进而诱导受体胞内区的酪氨酸残基自动磷酸化和细胞内信号蛋白的酪氨酸磷酸化，传导胞内信号，发挥生物学效15。VEGFR-1和VEGFR-2最初在内皮细胞中被发现，后来发现也部分表达在造血细胞，主要参与肿瘤血管生成。VEGFR-3主要参与淋巴管的生成与转移。VEGFR-2是VEGF的主要功能受体，它在VEGF 的信号转导及血管内皮生成中起主导作用。因此，可以通过阻断VEGF/VEGFR-2的信号传导通路而抑制肿瘤
8、新生血管的生成。2.2血小板源性生长因子（PDGF）血小板衍生因子(PDGF)可分为分子量为31KD含有7%糖的PDGFI及28KD含4%糖的PDGF。两者均由两条高度同源的A链及B链组成，这使PDGF具有三种形式的二聚体结构，即PDGF-AA，PDGF-BB及PDGF-AB。体内单核/巨噬细胞是主要合成PDGF的细胞。在生理状态下，PDGF以颗粒的形式储存于血小板中，受损的内皮细胞及可以分泌PDGF。2.3 成纤维细胞生长因子(FGF)FGF 主要有酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)和碱性成纤维细胞生长因(bFGF)两种。它们在正常生理条件下, 参与了对细胞生长, 分化,胚胎发育和血管生长的
9、调节。FGF 的受体包括4种同源的酪氨酸激酶受体, 这些受体胞外均具有3个免疫球蛋白样与FGF 结合的功能区, 一个跨膜区和具有酪氨酸激酶的胞内区16 。其中以bFGF 与肿瘤血管的形成关系较为密切。有文章表明，在肿瘤组织中有高水平的bFGF 表达, 而且在一些大型肿瘤组织, 阻断VEGF 的信号传导并不能抑制肿瘤的生长, 而bFGF 则能替代VEGF 的作用;此外, VEGF 和bFGF 在体外血管形成过程中, 也有协同作用:VEGF 体外血管生成作用以及诱导纤溶酶原激活物(PA)的能力依赖于由内皮细胞产生的bFGF17 。2.4表皮生长因子（EGF）它由11名成员和4个表皮生长因子受体（E
10、GFR）组成。EGFR通路上调促血管生成因子，如VEGF等，因此被视为血管生成的间接调节因子13。2.5转化生长因子（TGF）TGF-是由两个结构相同或相近的、分子量的12.5kDa亚单位借二硫键连接的双体。几乎每种细胞类型均可产生TGF-，其可参与血管形成、胚胎发育和伤口愈合同时具有较强的生长抑制性能。不同水平的TGF-可分别对血管生成产生促进或者抑制作用。低水平的TGF-通过上调血管生成因子促进血管的生成，而高水平的TGF-则通过阻止pRb磷酸化抑制内皮细胞的生长和增殖 18.2.6基质金属蛋白酶（MMPS）基质金属蛋白酶是一个大家族，因其需要Ca、Zn等金属离子作为辅助因子而得名。其家族
11、成员具有相似的结构，一般由5个功能不同的结构域组成 :(1)疏水信号肽序列;(2)前肽区，主要作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切断后，MMPs酶原被激活;(3)催化活性区，有锌离子结合位点，对酶催化作用的发挥至关重要;(4)富含脯氨酸的铰链区;(5)羧基末端区，与酶的底物特异性有关。其中酶催化活性区和前肽区具有高度保守性。MMPs通过降解细胞外基质和释放血管生成丝裂原存储在基质中，诱导肿瘤血管生成。MMP-9、MMP-2通过蛋白水解的方式裂解并活化潜在的TGF-，促进肿瘤血管生。182.7肿瘤坏死因子（TNF）TNF是由巨噬细胞、肥大细胞和T淋巴细胞释放的细胞因子。作为一种巨噬细胞活化
12、因子，其并激活这些细胞分泌血管生成因子，促进血管生成。2.8血管生成素血管生成素1和2可通过其对Tie受体的激动和拮抗作用分别作为促血管生成和抗血管生成因子。血管紧张素1刺激Tie 2，而血管紧张素2不激活受体并作为血管紧张素1的竞争性抑制剂。2.9缺氧诱导因子(HIF)缺氧是肿瘤和非肿瘤性疾病血管生成的重要刺激因素，缺氧诱导因子包含HIF-1、HIF-2两种，其中HIF-1在血管生成的作用最为重要。3肿瘤血管生成抑制因子，肿瘤血管生长抑制因子通过直接抑制肿瘤血管生成，或通过抑制肿瘤生长刺激因子的生成间接抑制肿瘤血管的生成，而实现对肿瘤的控制。现已识别的血管生长抑制因子有: 干扰素（INF）、
13、白细胞介素（IL）、基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）、血管抑素、内皮抑素。3.1干扰素（INF）干扰素分为IFN-、IFN-、IFN-三个亚型。干扰素具有抗病毒、调节免疫及抗肿瘤作用。干扰素与细胞表面的特异性受体结合，除了能诱导经典的JAK-STAT 途径，还能诱导IRF 途径、P38MAPK 途径、IRS-PI3K 途径、CrKL 途径而发挥其生物学效应。肿瘤新生血管可为不断浸润生长的原发肿瘤提供营养，它们在肿瘤的发展转移过程中起到了重要的促进作用。干扰素具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤转移的作用19。目前，IFN - 在治疗肿瘤的直接浸润和转移方面的影响还是未知的，但是，IFN -可通过IRF
14、信号转导途径而呈现出其抗细胞增殖效应。203.2白细胞介素（IL）白细胞介素即是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。白细胞介素（IL）的结构决定其功能的发挥，其具有促进或抑制血管生成的作用。IL 1a 是由活化的巨噬细胞分泌的一种细胞因子，通过促血管生成因子表达的增加，诱导血管生成。在人类肿瘤中，IL 12 可抑制 VEGF mRNA 的表达，促进细胞凋亡和抑制增殖率，减少肿瘤血管密度 21,22 。IL-10 下调肿瘤相关巨噬细胞分泌的 VEGF、IL-1、TNF、IL-6 和 MMP 9 23 。3.3 基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）内皮细胞的迁移和增殖过程需要基底膜的降解和细
15、胞外基质的重塑。在细胞外基质重塑的过程中，基质金属蛋白酶（MMPs）具有中枢作用，而 TIMP 则通过抑制周围基质的降解抑制新生血管生成。TIMP-1、TIMP-2 可以抑制 FGF 诱导的内皮细胞增殖，从而抑制内皮细胞通过明胶迁移 24。3.4血管抑素( AS)血管抑素是血浆纤维蛋白溶解酶原和( 或) 纤维蛋白溶解酶的降解产物，它在生理状态下并不产生，而是在原发肿瘤存在的状态下，由肿瘤细胞或肿瘤组织浸润细胞产生或活化某些蛋白酶水解纤溶酶原和( 或) 纤溶酶形成。血管抑素对多种肿瘤的生长具有抑制作用，但其并不直接作用于肿瘤细胞本身，不影响肿瘤细胞的增殖系数。它主要抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖、迁
16、移来发挥其抗肿瘤的作用16。Welsh等并未观察到血管抑素对FGF 和VEGF 的信号传导有任何影响，却发现可以直接激活黏附斑激酶( FAK) ，破坏内皮细胞黏附斑的形成，并认为这可能是抑制内皮细胞迁移、诱导凋亡的机制之一25。3.5内皮抑素( ES)内皮抑素是一种能强烈抑制血管形成的因子，通过抑制内皮细胞增殖、促进内皮细胞凋亡、抑制细胞因子诱导的血管内皮细胞迁移等途径作用于血管形成的多个环节从而影响肿瘤血管的形成，可有效地抑制肿瘤细胞的生长和转移。尽管内皮抑素确切而具体的生物学活性有待进一步的研究，但综合近年来的研究表明，血管内皮抑素可以通过下调瘤组织中的VEGF 和MVD( 微血管密度) 而抑制肿瘤的生长与转移26。展望：随着对肿瘤血管生成过程中的促进因子和抑制因子作用机制研究的不断深入，人们不断的发现了可以通过靶向抑制肿瘤血管生成相关因子来阻断肿瘤的生长，增殖与转移
