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1、 肿瘤相关信号通路肿瘤相关信号通路 与靶向治疗与靶向治疗 芜湖市二院芜湖市二院 2015 01 22 2015 01 22 一一 信号转导通路及靶向治疗信号转导通路及靶向治疗 二二 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗 n n 肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路 n n T T细胞活化信号通路细胞活化信号通路 n n 靶向靶向IL 2IL 2信号通路信号通路 n n 表皮生长因子信号通路及靶向治疗表皮生长因子信号通路及靶向治疗 n n ALK ALK 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物 n n c kit c kit 信号通路及其靶向治疗
2、药物信号通路及其靶向治疗药物 表皮生长因子受体 表皮生长因子受体 EGFREGFR 家族 家族 4 4个成员个成员 n n ErbB 1 EGFR HER1 ErbB 1 EGFR HER1 n n ErbB 2 HER2 ErbB 2 HER2 n n ErbB 3 HER3 ErbB 3 HER3 n n ErbB 4 HER4 ErbB 4 HER4 胞外区 结合配体 跨膜区 胞内区 激酶活性区 胞内信号转导通路 针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 n n Trastuzumab Herceptin Trastuzumab Hercep
3、tin 赫赛汀 赫赛汀 n n Trastuzumab Trastuzumab 是针对原癌基因表达产物是针对原癌基因表达产物 HER2 HER2 受体的人受体的人 源源 化化单克隆抗体单克隆抗体 是将人 是将人 IgG1 IgG1 的稳定区和针对的稳定区和针对 HER2 HER2 受体受体 胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源 化单克隆抗体 可与化单克隆抗体 可与 HER2 HER2 受体结合后干扰后者的自身磷受体结合后干扰后者的自身磷 酸化及阻碍酸化及阻碍 HER2 HER3 HER2 HER3 HER2 HER4 HER2 H
4、ER4 异源二聚体形成异源二聚体形成 显著下调 显著下调 HER2 HER2 受体的表达 进而抑制信号传导系统受体的表达 进而抑制信号传导系统 的激活 从而抑制的激活 从而抑制 肿瘤细胞的增殖 肿瘤细胞的增殖 n n Trastuzumab Trastuzumab 与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和 HER2 HER2 阳性转移阳性转移 癌症已播散癌症已播散 胃或胃食管连接部癌症胃或胃食管连接部癌症 针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 n n 曲妥珠单抗和微管抑制剂曲妥珠单抗和微管抑制剂 DM1 DM1 结合
5、而成的结合而成的 新药新药 TDM l TDM l 也已获准用于治疗此前已接受也已获准用于治疗此前已接受 曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗 的的 HER 2 HER 2 阳性 转移性乳腺癌患者 阳性 转移性乳腺癌患者 针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 n n Pertuzumab Pertuzumab 帕妥珠单抗帕妥珠单抗 n n Pertuzumab Pertuzumab 它是第一个被称作它是第一个被称作 HER HER 二聚化抑制剂二聚化抑制剂 的单克的单克 隆抗体 通过结合隆抗体 通过结合 HE
6、R2HER2受体的二受体的二 聚化臂聚化臂 胞外区胞外区 域域 结合结合 与与 TrastuzumabTrastuzumab由跟受体的由跟受体的 域结合不同域结合不同 既可 既可阻滞了阻滞了 HER2HER2与其他与其他 HER HER 受体的异二聚受体的异二聚 特别是与特别是与 HER3 HER3 的结合的结合 又可又可干扰干扰 HER2HER2的酪氨酸激酶磷酸化的酪氨酸激酶磷酸化 从而下调从而下调 HER 2 HER 2 信号信号 通路的活性 进而减缓了肿瘤的生长 通路的活性 进而减缓了肿瘤的生长 n n Pertuzumab Pertuzumab 联合联合 Trastuzumab Tra
7、stuzumab 及化疗已被批准用于及化疗已被批准用于 HER2 HER2 阳阳 性转移性乳腺癌患者的治疗性转移性乳腺癌患者的治疗 同时还被 同时还被 批准用于高风险批准用于高风险 HER2 HER2 阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗 PertuzumabPertuzumab的的特特 点点是在抑制是在抑制 HER2 HER2 高表达的肿瘤生长的同高表达的肿瘤生长的同 时 还可以抑制时 还可以抑制 Her 2 Her 2 低表达肿瘤生长 低表达肿瘤生长 n n Cetuximab Cetuximab 西妥昔单抗西妥昔单抗 n n Cetuximab Cetuximab
8、 属于嵌合型属于嵌合型 IgG1 IgG1 单克隆抗体 与单克隆抗体 与 EGFR EGFR 胞外部分的特异性结合可以高出内源配体胞外部分的特异性结合可以高出内源配体 约约 5 5 到到 10 10 倍的亲和力 进而阻碍内源倍的亲和力 进而阻碍内源 EGFR EGFR 配体配体 的结合 抑制的结合 抑制 EGFR EGFR 信号通路的激活 抑制肿瘤信号通路的激活 抑制肿瘤 细胞的增殖和转移 同时还可以进一步诱导细胞的增殖和转移 同时还可以进一步诱导 EGFR EGFR 内吞噬从而导致受体数量的下调 并通过内吞噬从而导致受体数量的下调 并通过 抗体依赖的抗体依赖的 细胞毒作用细胞毒作用 ADCC
9、 ADCC 介导肿瘤细胞的介导肿瘤细胞的 杀伤 最终达到治疗肿瘤的目的杀伤 最终达到治疗肿瘤的目的 n n 已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗 已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗 针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 n n Gefitinib Gefitinib 吉非替尼吉非替尼 n n Gefitinib Gefitinib 是第一个被批准用于晚期非小细胞肺是第一个被批准用于晚期非小细胞肺 癌治疗的靶向药物 它是一种合成的低分子苯胺癌治疗的靶向药物 它是一种合成的低分子苯胺 喹唑啉 是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸喹唑啉 是一种口
10、服的表皮生长因子受体酪氨酸 激酶抑制剂 能激酶抑制剂 能竞争性竞争性地与地与 EGFR EGFR 胞内区酪氨酸胞内区酪氨酸 激酶催化区域上的激酶催化区域上的 Mg ATP Mg ATP 结合位点结合 阻滞结合位点结合 阻滞 醋氨酸激酶残基的自磷酸化 阻断醋氨酸激酶残基的自磷酸化 阻断 EGFR EGFR 介导的介导的 信号转导 从而抑制肿瘤细胞的生长信号转导 从而抑制肿瘤细胞的生长 针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 n n Erlotinib Erlotinib 厄洛替尼厄洛替尼 n n ErlotinibErlotinib也是一种口服的表
11、皮生长因子受体酪氨酸也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸 激酶激酶 抑制剂 与抑制剂 与 Gefitinib Gefitinib 结构相似 只有空间构结构相似 只有空间构 象的微小差异 也是通过竞争性的结合在象的微小差异 也是通过竞争性的结合在 EGFR EGFR 细胞内醋氨酸激酶催化区域细胞内醋氨酸激酶催化区域 的的 ATP ATP 结合位点口 结合位点口 阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化 阻断阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化 阻断 EGFR EGFR 介介 导的信号转导 从而抑制肿瘤细胞的生长 导的信号转导 从而抑制肿瘤细胞的生长 n n 己被批准用于晚期肺癌治疗己被批准用于晚期肺癌治疗 并可与吉
12、西他滨联 并可与吉西他滨联 合用于晚期胰腺癌的治疗合用于晚期胰腺癌的治疗 针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 n n Icotinib Icotinib 埃克替尼埃克替尼 n n Icotinib Icotinib 是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激 酶抑酶抑 制剂 可以竞争性的结合在制剂 可以竞争性的结合在 EGFR EGFR 激酶催化激酶催化 区域的区域的 ATP ATP 结合位点口 阻断结合位点口 阻断 EGFR EGFR 介导的信号介导的信号 转导 从而抑制肿瘤细胞的生长 转导 从而抑制肿瘤细胞的
13、生长 n n 适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 NSCLC NSCLC 既 既 往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗 针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 n n Lapatinib Lapatinib 拉帕替尼拉帕替尼 n n Lapatinib Lapatinib 是小分子是小分子 4 4 苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸 激酶激酶 抑制剂 是可逆的酪氨酸激酶抑制剂 能同抑制剂
14、 是可逆的酪氨酸激酶抑制剂 能同 时有效时有效抑制抑制 ErbB1 ErbB1 和和 ErbB2ErbB2酪氨酸激酶活性 其酪氨酸激酶活性 其 作用的机理为抑制细胞内的作用的机理为抑制细胞内的 EGFR ErbB 1 EGFR ErbB 1 和和 HER2 ErbB 2 HER2 ErbB 2 的的 ATP ATP 位点阻止肿瘤细胞位点阻止肿瘤细胞 磷酸化磷酸化 和激活 通过抑制和激活 通过抑制 EGFR ErbB l EGFR ErbB l 和和 HER2 ErbB HER2 ErbB 1 1 的的 同质和异质二聚体化 阻断下调信号 同质和异质二聚体化 阻断下调信号 n n 已被批准用于联合
15、已被批准用于联合 卡培他滨治疗卡培他滨治疗 ErbB 2 ErbB 2 过度表过度表 达的 既往接受过包括蒽环类 达的 既往接受过包括蒽环类 紫杉醇或曲妥珠紫杉醇或曲妥珠 单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌 单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌 针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 n n Afatinib Afatinib 阿法替尼阿法替尼 n n AfatinibAfatinib是一种新型口服是一种新型口服 EGFR EGFR HER2 HER2 HER4 HER4 多重酪氨酸激酶受体抑制剂 它能多重酪氨酸激酶受体抑制剂 它能不可逆的不可逆的与与 EGF
16、R EGFR 的的 Cys773Cys773 HER2 HER2 的的 Cys805 Cys805 及及 HER4 HER4 共价共价 结合 抑制结合 抑制 其酪氨酸激酶活性 进而阻断其酪氨酸激酶活性 进而阻断 EGFR EGFR HER2 HER2 及及 HER4 HER4 介导的介导的 肿瘤细胞信号传导 抑肿瘤细胞信号传导 抑 制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿瘤细制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿瘤细 胞的凋亡 胞的凋亡 对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效 n n 批准用于批准用于 EGFR EGFR 外显子外显子 19 19 缺失或外显子缺失或外显子 21 L858R 21 L858R 取代突变型非小细胞肺癌的治疗取代突变型非小细胞肺癌的治疗 可作为一线药物可作为一线药物 针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物 n n Neratinib Neratinib 来那替尼来那替尼 n n Neratinib Neratinib 是一种口服 不可逆 泛是一种口服 不可逆 泛 ErbB ErbB 受体
