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1、1糖尿病肾病发病机制及治疗的研究进展糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病（diabetes mellitus,DM）最为常见的慢性微血管并发症之一，其病历上表现为肾小球基底增厚，系膜基质增生，引起肾小球纤维化、硬化，引起肾小球高滤过及蛋白尿，也称为糖尿病肾病肾小球硬化症。目前对于 DN 发病机制尚未十分清楚，可能是由多因素共同作用的结果，因此对于 DN 的治疗比一般肾衰更为复杂，部分患者在血糖得到控制后仍发生 DN，全面深入了解 DN 机制有助于早期诊断和防治。本文就近年来 DN 的发病机制及相关治疗综述如下。 1 发病机制 1.1 代谢异常 在 DN 高血糖状
2、态下，葡萄糖浓度的增高超过糖原合成及葡萄糖氧化能力，多元醇通路激活，葡萄糖转化为果糖和山梨醇，而山梨醇的扩散及转化发生障碍而大量堆积，造成细胞肿胀和破坏而变性。另外高血糖可使醛糖还原酶（AR）活性增高，细胞外胶原成分的非酶促糖化作用增强，胶原增加，细胞肌醇的降低使肌醇二磷酸转化为三磷酸肌醇不足，NA+-K+-ATP 酶的活性下降，进一步加重细胞代谢及功能损伤。高糖时蛋白质、核糖等大分子物质发生非酶性糖基化，形成不可逆的晚期糖基化终末产物（AGEs） ，而 AGEs 的积聚可促进肾小球系膜增殖及肾小球基底膜增厚。AGEs与 AGE 受体结合后增加氧自由基的产生，激活核转录因子KB（NF-KB）
3、，大量炎性介质如白介素-6（IL-6） 、肿瘤坏死因子2（TNF） 、生长因子（GF） 、黏附分子(AM)等，促进生长病变的加重1。研究发现 AGEs 还能刺激脂质过氧化形成过多的脂质过氧化物，使生物膜的之类不可逆损伤及前列腺素生成减少，PGI2 和 TXA2 平衡受破坏，TXA2 作用增强，导致血管收缩及微血栓的形成。近年来的研究显示蛋白激酶 C（PKC）可通过多种途径造成 DN 的损害，如影响肾小球毛细血管通透性、影响 Ang-或其他激素细胞信号传递、增高肾小球内转化生长因子-（TGF-） 、增加肾小球内型胶原蛋白和纤维连接蛋白、层粘连蛋白等2。 1.2 肾小球血流动力学异常 糖尿病早期尤
4、其是新诊断的 T1DM患者肾小球滤过率（GFR）明显增高，随着病程的延长 GFR 会逐渐下降，并与病程呈正相关，因此 GFR 可作为 DM 患者肾脏功能良好的重要指标3。高血糖与肾小球滤过升高机制密切相关，DM 患者高血糖可导致血容量扩张、肾血流量增加，GFR 升高，而 GFR 升高的患者血糖水平及糖化血红蛋白水平均显著高于 GFR 正常者。GFR 升高造成肾小球硬化的主要机制与肾小球入球小动脉舒缩功能损害及肾小球膜细胞(MC)释放的一系列血管活性物质的扩血管效应等有关。高糖状态下诱导蛋白激酶 C 活化并促进 PG 合成增加而降低 MC 对血管收缩剂的反应，因此 DN 是的高血糖、高氨基酸、P
5、GE、一氧化氮 (NO)等活性物质增加而进一步加重 GFR，引起肾小球内压力增高，导致肾小球损害及细胞因子、生长激素释放，同时系膜增生、基膜增厚，肾小球生理结构及功能受损，最终产生大量蛋白尿而导致肾功能衰竭。 31.3 免疫损伤 研究显示 DN 的发生、发展可能与一些细胞因子、生长因子及黏附因子有关，白介素-1（IL-1） 、TGF、血小板激活因子(PAF)、血小板源性生长子（PDGF） 、胰岛素样生长因子（ IGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等为可能参与 DN 的发病。其中以TGF- 作用最为突出，肾脏实质细胞尤其是系膜细胞合成并分泌TGF-，该因子可上调葡萄糖转运蛋白（ GLUT）-1
6、，导致细胞内糖摄入及右旋（D）-葡萄糖的增加，同时促进细胞外基质蛋白的合成，胶原蛋白、层粘连蛋白及纤连蛋白等沉积于肾小球，促进系膜扩张剂基底膜增厚，还能刺激足突细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）及抑制细胞外基质降解酶的合成而减少细胞外基质降解，造成肾小球硬化加重4。VEGF 在肾脏主要有足突细胞产生，具有很强的微血管渗透性，可通过增加肾小球滤过屏障对蛋白的通透性和诱导内皮细胞产生 NO 而促进肾小球高滤过及血管扩张，还能刺激足突细胞产生胶原的 3 链而促进基底膜增厚。另外肾组织中的其他细胞因子如 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-5等的合成和分泌增加也可引起系膜细胞增殖、细胞外介质增加、
7、系膜区扩张等，促进 DN 的发生。 1.4 遗传因素 DN 的发生表现出相当高的家庭聚集现象，其发病率在不同种族中也有很大差异。杨慧云等6采用遗传流行病学病例对照研究方法研究了 274 个家系，发现病例组一级亲属子宫肌瘤患病率 13.03%，显著高于对照组的 8.02%，而遗传度估算结果显示子宫肌瘤一级亲属中遗传度为 25.84%，说明该病发病呈家族聚集4性。故遗传在决定 DN 易感性方面起着重要作用。 许多研究发现多种基因如血管紧张素原（ACT）基因、血管紧张素转换酶（ACE）基因、醛糖还原酶（ACR）基因、葡萄糖转运蛋白-1（Glu-1）基因及内皮细胞性一氧化氮合成酶（ENOS）基因、细胞
8、受体 链固定区（ TCR2-）基因等基因多态性与 DN 发生有关。最近有人研究 ACE 和 Glut-1 基因多态性与中国人 DN 发病之间关系，发现 ACE 基因 DD 型和 Glut-1 基因 xBa-1 等位基因与DN 的发生明显相关。另外，在 GLUt-1 家族中目前已知的同型异构体有 7 个，他们有不同的基因编码合成，故在功能上具有各自的特点和调控机制，提示可能是部分患者肾脏损坏的因素之一。 2 治疗 2.1 严格控制血糖 及时有效的血糖控制可改善糖尿病早期的肾小球滤过率增高和肾脏增大，还可减少 AGEs 的生成，减少 AGEs对肾脏的损害。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）及糖尿病
9、与并发症研究（DCCT）均认为良好的血糖控制可使 DN 并发症发生率降低 35%70%，而最近的研究表明餐后血糖与糖尿病慢性并发症的关系比空腹血糖及糖基化血红蛋白更为密切。血糖控制的目标为空腹血糖不大于 6.0mmol/L，餐后 2h 血糖小于 8.0mmol/L，糖化血红蛋白小于 6.2%，而不合理的严格控制血糖则可增加低血糖的发生危险，尤其是对于肾功能严重受损及老年患者。目前常用的降糖药物有胰岛素和口服降糖药物如 -糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类，双胍类药物以原形从肾脏排出，可在体内发生潴留而引起高致死率的5乳酸性酸中毒，因此肾损害在临床 DN 以上者不宜应用。噻唑烷二酮类可通过减少糖尿病患者
10、肾系膜区基质扩张，激活系膜细胞的过氧化物酶酶体增殖物激活受体 （PPAR ）或过氧化物酶体增殖激活受体 （ PPAR）而发挥局部基因调控作用，还可降低动物三酰甘油及游离脂肪酸而起肾脏保护作用。 2.2 控制血压 血管紧张素转化酶抑制剂（ACE ）是目前首选的降压药物，其对肾脏的保护作用不依赖于降压作用，因此对于不伴高血压的 DN 患者也适用。 Veelken 等对 2504 例 2 型糖尿病患者采用 ACE 进行治疗，结果发现该药物可有效控制血压、改善糖代谢、心功能及肾功能。但 ACE不宜用于 GFR 已明显减退的患者，另外在使用时可引起有缓激肽、P 物质、神经肽等物质介导的咳嗽及血管神经性水
11、肿等不良作用。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）为选择性血管紧张素-1（AT1）受体拮抗剂，与 ACE的降压作用相近，但 ARB 耐受性更好、不良反应更少，剂量研究结果表明服用氯沙坦 100mg/d 比服用 50mg/d 有更明显的降压及降低微量白蛋白尿的效果。徐东红等通过对比研究发现氯沙坦和依那普利对减少糖尿病患者尿蛋白的作用方面疗效相当，治疗后两组平均动脉压差异无统计学意义。王小芳等采用联合 ACE和 ARB 的方法治疗糖尿病肾病，结果期降压及减少尿蛋白的疗效均明显优于单用两种药物，副作用小。另外利尿剂、钙离子拮抗剂、 受体阻滞剂等均可产生一定的降压效果。 2.3 降脂治疗 他汀类药物为 3-
12、羟-3-甲基戊二酸单酰辅酶6A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（HCRI） ，可有效降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL ）水平。还可通过抑制肝脏合成载脂蛋白 B-100 而减少富含甘油三酯（ TG）脂蛋白的合成及分泌，动物实验表明他汀类药物可减轻 DM 动物模型的肾脏损伤，不仅可直接抑制肾小球系膜细胞 TGF1 的表达，还可减少型胶原蛋白、纤维连接蛋白及层粘连蛋白的生产。毛广泽等将 DN 患者随机分为两组，对照组给予常规治疗，治疗组加用低分子肝素钙，结果两组疗效差异有显著性，治疗组更优，说明低分子肝素钙治疗 DN 的临床蛋白尿期安全有效。朱清等同样采用低分子肝素钙治疗 DN，结果与对照组
13、相比较，治疗组尿蛋白排泄量明显减少，血清白蛋白明显增加而血清总胆固醇明显下降，另外抗凝指标明显改善。 参 考 文 献 1 Sourris KC,Forbes JM.Interactions between advanced glycation end-products(AGE) and their receptors in development and progression of diabetic nephropathy are these receptors valid therapeutic targetsJ.Curr Deug Targets,2009,10:42. 2 Feng X
14、H,Cheng WY.Reseach progress in aldose reductaseJ.Pharmic channel,2007,19(1):64-65. 3 Benerjec S,Ghosh US,Saha SJ.Role of GFR estimation in assessment of the status of nephropathy in type 2 diabetesmellitusJ.J Assoc Physicians India,2005,53:181-184. 74 Wolf G,Chen S,Ziyadeh FN.From the periphery of glumerular capillary wall toward the center of disease podocyte injury comes of age in diabetic nephropathyJ.Diabetes, 2005, 54(6):1626-1634. 5 卢东晖，张帆.2 型糖尿病胰岛素抵抗与 TNF-、肥胖的关系J.中华全科医学，2008,6（11）：1113-1114. 6 杨慧云，吴海峰，黄彩萍，等. 子宫肌瘤家族聚集性急遗传方式的研究J.中国妇幼保健， 2005,20（2） : 167- 169.
