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1、主要组织相容性复合体 Major Histocompatibility Complex MHC 发发 现现 历历 史史 Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse ACCEPTED Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse REJECTED Transplantation of skin between strains showed that rejection or acceptance was dependent u
2、pon the genetics of each strain 主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility Antigen F1 hybrid one set of alleles from each parent A x B A x B ACCEPTED Parental strains AB X Mice of strain A x B are immunologically tolerant to A or B skin REJECTED AB Skin from A x B mice carry antigens that are recognised as
3、foreign by parental strains Immunogenetics of graft rejection Transplant rejection is due to an antigen specific immune response with immunological memory Primary rejection of strain skin e g 10 days Secondary rejection of strain skin e g 3 days Primary rejection of strain skin e g 10 days Na ve mou
4、se Lyc Transfer lymphocytes from primed mouse Immunogenetics of graft rejection 30年代中 美国免疫学家吉罗格 D 斯奈尔 George D Snell 研究和 培养出congenic小鼠 这些小鼠除了单个的位点或基因区不同外 其 他遗传学特性相同 他通过该模型进行小鼠的组织移植实验提出 不同个体间组织的可移植 性是由细胞表面的特定抗原决定的 即组织相容性抗原 也称H抗原 由H基因控制 主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility Antigen 1958年 法国免疫学家让 多塞 Jean
5、Dausset 在输血的患者体内发现了 抗白细胞的同种抗体 这一发现揭示了人类的HLA系统 发现了人类白细胞抗原 HLA 和决定这些抗原的基因HLA基因 即相当于 小鼠的H基因 还证实人类和其他许多动物都具有MHC 他建立的血清学方法为鉴定人类HLA抗原系统提供了有力的工具 现已知有7种HLA型 即D DR DQ DP B C和A 前4种称为 类 抗原 后3种称为 类抗原 主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility Antigen 美国医学家和免疫学家巴努 贝纳塞拉夫 Baruj Benacerraf 在研究器 官移植排斥现象时 发现了MHC 主要组织相容性复合体 中
6、的免疫应 答基因 Ir 指出免疫现象由此基因所控制 将免疫学在遗传学的基 础上推向了高潮 3人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础 并共同获得1980年诺贝 尔生理学或医学奖 主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility Antigen Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1980Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1980 for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell
7、surface that regulate immunological reactions 吉罗格 D 斯奈尔 George D Snell 巴努 贝纳塞拉夫 Baruj Benacerraf 让 多塞 Jean Dausset 主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility Antigen 澳大利亚病毒学和免疫学家彼得 C 杜赫提 Peter C Doherty 和瑞士 免疫学家罗夫 M 辛克纳吉 Rolf M Zinkernagel 首次证明 细胞毒 性T细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体 MHC 的限制 只能识别与自身表达的MHC相同的细胞 进一步证实
8、T细胞所受的这种限制不是遗传决定的 而是T细胞在胸 腺内发育过程中阳性选择的结果 主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility Antigen Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1996Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1996 for their discoveries concerning the specificity of the cell mediated immune defense Peter C DohertyPeter C Doherty Rolf M Zi
9、nkernagelRolf M Zinkernagel 主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility Antigen 组织相容性抗原 histocompatibility antigen 通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原 主要组织相容性抗原系统 major histocompatibility antigen system MHS 能引起较强移植排斥反应的抗原 主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility Antigen 概概 念念 主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex MHC 主要组织相容性复
10、合体 major histocompatibility complex MHC 编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群 染色体区域 人类白细胞抗原 human leukocyte antigen HLA 人类主要组织相容性抗原系统 编码该抗原的基因也称HLA 小鼠的第 组抗原与肿瘤及移植排斥有密切关系 命名为 histocompatibility 2 H 2 H 2代表小鼠的MHC复合体 概概 念念 主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥 因为在自然界一般不发生 个体间组织和器官的交换和移植 用 组织
11、相容性 来为这一基因系统 定名显然是不确切的 MHC主要功能 T细胞分化发育 特异性免疫应答的启动与调节 提呈抗原 MHC结构复杂 HLA是人体多态性最丰富的基因系统 是免疫遗传学的主要研究内容 概概 念念 经典的MHC 类和 类基因 类基因及其产物 小鼠 第17号染色体的H 2 K D L位点 编码 类分子的 链 人 第6染色体短臂6p21 31 B C A三个座位 编码 类分子的 链 类基因及其产物 小鼠 Ab Aa Eb和Ea位点 编码Ab Aa Eb Ea 四条肽链 人 DP DQ和DR三个亚区 编码DQ DQ DR DR DP DP 经典的MHC 类和 类基因 MHC复杂性的物质基础
12、 MHC结构十分复杂 HLA是人体多态性最丰富的基因系统 多基因性 指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成 而编码产物具有相同或相似的功能 多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化 人 类基因 B C A三个座位 人 类基因 DP DQ和DR三个亚区 多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因 MHC复杂性的物质基础 因而MHC的多态性是一个群体概念 指群体中不同个体在等位 基因拥有状态上存在差别 多态性 MHC复杂性的物质基础 某基因座位 某个体最多只能有两个等位基因 分别来自父 母 MHC MHC HLA A B C HLA DR DQ DP 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5
13、 6 MHC的遗传学特点 共显性表达 每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子 遗传与变异 自然选择的结果 遗传与变异 自然选择的结果 连锁不平衡 HLA不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定 的频率出现 意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因 同时 出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率 MHC多态性的生物学意义 MHC高度多态性是生物具有强大生命力的物质基础 赋於整个物种极大的应变能力 使之能对付多变的环境及 各种病原体的侵袭 对于某个体 对某病原体的侵袭缺乏诱导免疫反应的能力或诱导的 免疫反应的能力低下 有 利 的 方 面 不 有 利 的 方 面 对于某个体 疫苗研制考虑MHC的
14、多态性 对于某个体 器官 组织 细胞移植需要配型等 MHC多态性 从基因的储备上 造就了各式各样的个体 他 她 们对抗 原 病原体 入侵的反应性和易感性并不相同 MHC结构及其多基因特性 经典的MHC 类和 类基因 它们的产物具有抗原提呈功能 并显示极为丰富的多态性 直接参与T细胞的激活和分化 调控特异性免疫应答 免疫功能相关基因 包括传统的 类基因 主要参与调控固有免疫应答 不显示或仅显示有限的多态性 类基因及其产物 qq 组织分布组织分布 所有有核细胞表面 HLA C表达在绒毛滋养层细胞 高表达 淋巴细胞 5 105分子 细胞 M DC 低表达 肺 心 肝细胞 神经细胞 成纤维细胞 肌细胞
15、 qq 重链的基本结构重链的基本结构 类基因及其产物 由三个胞外结构域 1 2 3 穿膜区和胞质区组成 远膜端的两个结构域 1和 2构成抗原结合槽 3免疫球蛋白超家族 IgSF 结构域 是T细胞CD8分子结合部位 qq 轻链的基本结构轻链的基本结构 轻链为 2微球蛋白 2m 编码基因位于第15号染色体 稳定重链并使其有效表达于表面 类基因及其产物 q 抗原结合槽 类基因及其产物 两个 螺旋组成凹槽的壁 使凹槽二头封闭 八条 片层构成凹槽的底 底部有 袋 pocket 类基因及其产物 其中第2位和第9位氨基酸为锚着残基 anchor residue 二头封闭的凹槽 容纳抗原肽的最佳 长度为9个氨
16、基酸 b q 抗原结合槽 插入凹槽 底部的 袋 中 通过氢键 与 分子结合 抗原肽中间隆起部位作为T细胞表位 被TCR识别 类基因及其产物 qq 组织分布组织分布 APC DCs B cells M 活化的T细胞 qq 链和链和 链以非共价键组成异二聚体链以非共价键组成异二聚体 dimerdimer 各有二个胞外结构域 1 2和 1 2 穿膜区和胞质区组成 1和 1形成抗原肽结合槽 类基因及其产物 qq 链和链和 链以非共价键组成异二聚体链以非共价键组成异二聚体 dimerdimer 2和 2结构域与 类分子的 3相似 与T细胞表面CD4受体结合 类基因及其产物 q 类分子抗原结合槽 两个 螺旋 分别来自 1和 1链 组成凹槽的壁 使凹槽二头开放 八条 片层 分别来自 1和 1链 构成凹槽的底 底部有 袋 pocket 类基因及其产物 q 类分子双二聚体 dimer of dimers dimer of dimers 两个抗原肽结合槽反向相互结合 与二个CD4分子结合 类基因及其产物 MHC 类和 类分子的抗原结合槽 HLA DR1 HLA A2 q 和 类分子抗原结合槽极为相似 MH
