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1、细胞的衰老与死亡 cellagingandcelldeath 第一节 细胞衰老 第二节 细胞的死亡 内 容 一 细胞衰老与机体衰老 一 细胞衰老的概念 是指随着时间的推移 细胞增殖能力和生理功能逐渐 下降的变化过程 细胞在形态上发生明显变化 细胞皱 缩 质膜透性和脆性提高 线粒体数量减少 染色质固 缩 断裂等 第一节 细胞衰老 cell aging 二 机体衰老与细胞衰老 1 机体的衰老并不等于体内所有细胞都衰老 不同组织的细胞寿命不同 小肠上皮细胞 2 5天 胰腺上皮细胞约50天 皮肤表皮细胞 1 2个月 2 机体的衰老与体内细胞的衰老有着密切的联系 生物体的衰老可能是组织中干细胞的衰老引所
2、致 二 二倍体细胞体外增殖能力和寿命 1 Hayflick界限 Hayflick limitation 体外培养的二倍 体细胞的增殖能力和寿命是有一定限度的 2 体外培养的二倍体细胞分裂次数与供体年龄之间 呈反比关系 3 不同物种的细胞最大分裂次数与动物平均寿命成正 比关系 三 体内细胞的衰老与其增殖能力和分化 程度有关 一 不育细胞群的衰老 1 短寿细胞不具有普遍意义的衰老 如 红细胞 白细胞 皮肤表皮细胞 口腔和胃 肠道上皮细 胞 2 长寿细胞衰老与年龄呈线性关系 是研究细胞衰 老的理想的材料 如神经细胞和心肌细胞 二 暂不增殖细胞群的衰老 仍然保留分裂能力 在一定条件下可以恢复其增 殖能
3、力 如肝 肾实质细胞 软骨细胞 很少用来研 究衰老 三 具有干细胞特性的增殖细胞群的衰 老 细胞分裂周期延长 自我更新和多向分化潜能衰 退 将导致组织器官结构与功能的衰退 是研究细胞 衰老的重要模型 四 细胞衰老的表现 一 衰老细胞中水分含量减少 内水分减少 细胞萎缩 二 衰老细胞中色素 蓄积 电镜下细胞质中的脂褐素颗 粒由单位膜包裹形成较高电 子密度不规则小体 含有浅 亮的脂滴 1 细胞膜的变化 磷脂含量下降 胆固醇与磷脂的比值升高 磷脂中 不饱和脂肪酸含量及卵磷脂与鞘磷脂的比值随增龄 而下降 细胞膜的黏滞性增加 膜流动性降低 三 细胞膜系统的改变 2 内质网的变化 粗面内质网数量减少 排列
4、无序 膜膨胀 崩 解 膜表面核糖体数量减少 光面内质网呈空泡 状 3 高尔基复合体的变化 囊泡种胀 伴有扁平囊的断裂崩解 分泌功能降低 4 溶酶体的变化 溶酶体功能降低 细胞内残余体积累 四 线粒体的变化是细胞衰老的重要指标 数量减少 体积的增大 氧化产能功能下降 五 细胞骨架的改变 G 肌动蛋白含量下降 微丝数量减少 与微丝相关的 信号传递功能下降 六 核结构的改变 核膜内折 崩解 染色质固缩化 七 蛋白质合成变化 蛋白质合成速率降低 特异蛋白 酶结构和数量 改变 是细胞衰老的重要标志 半乳糖苷酶 SA gal 表达增加 超氧化物歧化酶 SOD 表达减少 干细胞的自我更新 增殖和分化的能力下
5、降 八 成体干细胞的衰老 五 细胞衰老的机制 一 错误成灾 学说 DNA损伤和修复功能下降 导致核酸 蛋白质 酶等生物大分子合成错误 引起细胞代谢功能障 碍 导致细胞衰老死亡 二 自由基学说 认为衰老是由于自由基 free radical 对细胞成分 的攻击伤害所致 1 自由基导致氧化性损伤 基因突变 脂质过氧化 2 自由基产生 1 环境中的高温 辐射 光解 化学物质等 2 体内各种代谢反应产生 线粒体呼吸链电子泄 漏产生 过氧化物酶体的多功能氧化酶催化 底物羟化产生 3 自由基清除系统 1 抗氧化酶 谷胱甘肽过氧化物酶 GSH PX 超氧化物歧化酶 SOD 过氧化物酶 PXP 及过氧化氢酶
6、CAT 2 抗氧化剂 antioxidant 谷胱甘肽 GSH 维生素C 胡萝卜素 维生素E 半胱氨酸 硒化物 巯基乙醇等 三 端粒学说 DNA每复制一次 端粒末端就缩短一段 当端粒 缩短到一定程度而不能再分裂复制 细胞便衰老死亡 端粒酶 telomerase 可以利用自身RNA为模板合 成端粒DNA 加到染色体3 末端 补偿端粒末端丢失 的序列 从而延长细胞的寿命 体细胞无端粒酶活性 生殖细胞 干细胞和恶性 肿瘤细胞中有明显的端粒酶活性 四 遗传程序学说 生物体细胞内特定基因按照预定程序有序地开启和 关闭 控制着个体的生长发育 衰老死亡 五 细胞衰老相关基因 1 衰老基因 1 MORF4基因
7、 位于4号染色体上 基因发生突变 可导致细胞永生化 2 p16和p21基因 基因产物是CDK抑制因子 CKI 可通过抑制CDK的活性导致细胞周期停滞 阻断 细胞增殖 导致细胞衰老 细胞衰老时p16 表达增强 能特异性地拮抗Cdk4 Cdk6结合cyclin D 而使G1 Cdk失活 从而阻止Rb蛋白磷酸化 使Rb 不能与E2F分离 E2F处于持续失活状态 细胞被滞留在G1期 从而阻断细胞周期 的正常运行 维持了衰老细胞不可逆的生长停滞状态 衰老细胞端粒 长度的缩短 可视作DNA的 一种损伤 会 诱导细胞中p53 含量明显增加 继而诱导p21 的表达 抑制 Cdk的活化 使 得Rb不能被磷 酸化
8、 E2F处于 持续失活状态 最终引发细 胞衰老 3 老年性退行性疾病有关的基因 截脂蛋白E基因 冠状动脉硬化 淀粉样蛋白基因 阿尔茨海默病 2 抗衰老基因 也称长寿基因 longevity gene 延长因子 1 基因 WRN基因 Klotho基因 SIRT1的基因 六 成体干细胞的衰老 1 遗传因素 无法修复积累的DNA损伤 衰老相关基因的表达 p53 p16基因过度表达 2 环境因素 干细胞巢中的酶 调控因子等变化 六 细胞衰老与疾病 1 早老性疾病 早老症 Hayflick Guilford综合征 儿童 绝大多数Hutchinson Gilford 早老症的致病 原因是由体内核纤层 蛋白
9、A lamin A 基 因突变所致 lamin A 的基因突变影响DNA 损伤修复 基因组不 稳定 从而使lamin A 蛋白缺陷的细胞终止 分裂 衰老过程加并 过早死亡 2 干细胞衰老相关疾病 老年性再生障碍性贫血 白血病 骨质疏松 型糖尿病 动脉粥样硬化 血脂代谢障碍 第二节 细胞的死亡 cell death 细胞死亡是指细胞生命活动的结束 细胞死亡有两 种不同的形式 1 坏死 necrosis 性死亡 2 细胞凋亡 apoptosis 1 坏死 necrosis 性死亡 由于损伤 缺血或感 染引起的细胞死亡现象 伴生炎症 2 细胞凋亡 apoptosis 由死亡信号诱发的受调 节的细胞死
10、亡过程 是细胞生理性死亡的普遍形 式 凋亡过程中DNA发生片段化 细胞皱缩分解 成凋亡小体 被邻近细胞或巨噬细胞吞噬 不发生 炎症 一 细胞凋亡具有重要的生物学意义 1 发育过程中清除多余的细胞 细胞凋亡在指 趾 形成中的作用 蝌蚪发育过程尾部细胞的凋亡 程序性细胞死亡对发育中神经细胞数量的调节 2 清除正常生理活动过程中无用的细胞 衰老的红血细胞 前T 前B淋巴细胞 3 清除病理活动过程中有潜在危险的细胞 DNA损伤的细胞 有癌变危险的细胞 病毒 感染的细胞 在发育过程中凋亡异常引起并指 趾 凋亡异常 二 细胞凋亡的形态学和生化特征 1 形态学特征 细胞凋亡与细胞坏死的形态学比较 电镜下的凋
11、亡细胞 A B 与坏死细胞 C 细胞凋亡的生化特征 1 染色质裂解为特定的DNA片段 a 细胞凋亡中DNA内切酶的活化 形成长度180 200bp及其整倍性片段 b 在DNA电泳中形成梯状带 2 细胞膜磷脂酰丝氨酸 phosphatidylserine PS 是早期凋亡细胞的特殊标志 3 胱天蛋白酶 caspase 凋亡过程中由这些蛋白酶构成一系列级联反应 使靶蛋白活化或失活而介导各种凋亡事件 特征 细胞凋亡 细胞坏死 诱导因素 生理及弱刺激 强烈刺激 受累范围 单个细胞丢失 成群细胞死亡 膜完整性 保持到晚期 早期即丧失 细胞体积 减少 固缩 增大 肿胀 染色质 凝聚成半月形 稀疏成网状 细
12、胞器 无明显变化 肿张破坏 溶酶体 保持完整 破坏外溢 细胞形状 形成凋亡小体 破裂成碎片 基因组DNA 有控降解 随机降解 大分子合成 一般需要 不需要 基因调控 有 无 后果 不引起炎症反应 引起炎症反应 意义 生理死亡方式 病理死亡方式 细胞凋亡与细胞坏死的区别 三 细胞凋亡的分子机制 一 线虫和哺乳动物细胞的凋亡相关基因 1 线虫细胞凋亡基因 线虫 C elegans 发育过程中有 1090个细胞 有 131个细胞将进入 程序化死 亡 已发现15个基因与线虫细胞凋亡有关 可分为四组 细胞死亡基因 cell death gene ced 3 ced 4 死亡抑制基因 cell death
13、 suppresser gene ced 9 1 直接相关基因 2 与死亡细胞吞噬有关的基因 ced 1 ced 2 ced 5 ced 6 ced 7 ced 8 ced 10 3 控制 DNA 裂解 基因 nuc 1 4 特异细胞类型凋亡的基因 ces 1 ces 2 egl 1和her 1 细胞凋亡途径及相关基因 2 人和哺乳动物细胞凋亡相关基因及其产物 1 Caspase家族 ced 3的同源物 是一类半胱氨酸蛋白水解酶 cysteine aspartic acid specific protease 简称胱天蛋白酶 caspase 共同特点 是富含半胱氨酸 被激活后能特异地切割靶蛋白
14、的天 冬氨酸残基后的肽键 已发现的Caspase家族成员共有15种 根据在凋亡级联反应中的功能不同可分为两类 凋亡上游的起始者 Caspase 2 8 9 10 11 凋亡下游的执行者 Caspase 3 6 7 其中Caspase 1 4 11 参与白细胞介素前体活化 不直接参加凋亡信号的传递 细胞凋亡过程中Caspase级联效应 a Caspase酶原的活化 Caspase酶原在特异位点被切割 通常由 另一家族成员催化 切割产生的片段聚合形成由2个小亚基和2个 大亚基组成的有活性的Caspase四聚体 细胞凋亡过程中Caspase级联效应 b Caspase级联效应 少量活化的起始Casp
15、ase能够切割许多下游 Caspase酶原 产生大量活化的下游Caspase 其中执行Caspase切割 细胞质内及细胞核内重要结构和功能蛋白 导致细胞凋亡 2 Bcl 2蛋白家族 是线虫ced 9的同源物 根据其功能可以分为两大类 抑制凋亡的Bcl 2 Bcl 2 Bcl xL Bcl w Mcl 1 能阻止线粒体外膜的通透化 保护细胞免于凋亡 促进细胞凋亡的Bcl 2 Bax Bak Noxa 能够促进线粒体外膜的通透化 促进细胞凋亡 3 p53基因 抑癌基因 DNA损伤 p53活化 p21基因转录 细胞 阻止在G1期 如果DNA损伤不能被修复 p53持续增 高引起细胞凋亡 4 Fas和F
16、asl Fas是广泛存在于正常细胞和肿瘤细胞膜表面受体 Fas配体Fasl主要表达于活化的T淋巴细胞 两者结合将导致携带Fas的细胞凋亡 二 细胞凋亡信号信号通路 四 细胞凋亡失常与疾病 一 细胞凋亡过低导致的疾病 1 细胞凋亡与肿瘤 肿瘤细胞凋亡抑制基因和凋亡活化基因表达异常 如肿瘤细胞常有p53基因的突变或缺失 一般肿瘤细胞高表达Fasl 借以凋亡淋巴细胞 而又低表达Fas 而降低凋亡 形成肿瘤细胞 有逃逸免疫及凋亡耐受的特性 2 细胞凋亡与系统性红斑狼疮 由于Fas表达缺陷 引起自身反应性T细胞的凋亡 功能丧失 导致T淋巴细胞凋亡障碍 二 细胞凋亡过度导致的疾病 1 细胞凋亡与神经退行性疾病 中枢神经系统神经细胞的丧失是各种神经退行性 疾病的病理特点 HIV感染的细胞膜表面可表达gp120 其受体 存在于免疫的CD4 T淋巴细胞膜上 当gp120与 CD4 T淋巴细胞结合后 可诱导CD4 T淋巴 细胞凋亡 导致免疫系统崩溃 2 细胞凋亡与AIDS病 3 细胞凋亡与心血管疾病 动脉粥样硬化 心肌病 急性心肌梗死 以及心力 衰竭中均伴随着细胞凋亡 思考题 1 简述细胞衰老的主要特征
