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1、章 中枢神经系统药物 Email weiqiang509 本章内容 第四节 抗抑郁药 第三节 抗精神病药 第二节 抗癫痫药 第一节 镇静催眠药 引言 第五节 镇痛药 第六节 中枢兴奋药 学习要求 1 熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制 掌握异戊巴比妥 地西泮的化学名 理化性质 体内代谢及用途 熟悉奥沙西泮 阿普唑仑 唑吡坦的结构 化学名及用途 了解三唑仑的结构和用途 了解异戊巴比妥的合成路线 熟 悉巴比妥类药物的构效关系 2 熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制 熟悉苯妥英钠的结构 化学名及用 途 了解卡马西平 卤加比的结构和用途 3 熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制 掌握氯丙嗪 氟哌啶醇的结
2、构 化 学名 理化性质 体内代谢及用途 熟悉氯氮平的结构 化学名及用途 了 解抗精神病药的发展 4 熟悉抗抑郁药的分类和作用机制 掌握丙咪嗪的化学名 理化性质 体内代 谢及用途 熟悉氟西汀的结构 化学名及用途 了解抗抑郁药的发展 5 熟悉镇痛药的结构类型和作用机制 掌握吗啡的结构 化学名 理化性质 体内代谢及用途 熟悉哌替啶的结构 化学名及用途 了解美沙酮 喷他佐 辛的结构和用途 了解镇痛药的构效关系和发展 6 熟悉中枢兴奋药的结构类型和作用机制 掌握咖啡因的结构 化学名 理化 性质 体内代谢及用途 熟悉吡拉西坦的结构 化学名及用途 了解甲氯芬 酯的结构和用途 了解中枢兴奋药的发展 了解咖啡因
3、的合成路线 引言 引言 神经系统系人体内最高级 最重要 功 能最复杂的一个系统 是体的调节装置 神经系统能感受体内 体外的各种刺 激 调节全身各器官的功能活动 使器 官 系统之间活动互相配合而形成统一 的整体 并和外界环境不断在保持平衡 例如 在劳动中 呼吸加强 血液循 环加速 使肌肉获得充分的氧和营养物 质 其功能活动就是在神经系统的调节 下完成的 神经系统包括中枢和周围神 经两部分 中枢神经包括脑和脊髓 分 别位于颅腔和椎管内 周围神经广泛分 布于全身 包括脑神经 脊神经和植物 神经三部分 引言 中枢神经系统 第一节 镇静催眠药 Sedative hypnotics 一 概述 巴比妥 19
4、03年 苯巴比妥 1912年 目前 用于临床2500种巴比妥类 化合物被合成和研究 约50种在 市面上销售 一 概述 镇静催眠药物与剂量 二 定义 三 分类 结构1 结构1 举例 结构1 举例 典型药物 一 命名 结构特征 丙二酰脲 二 理化性质 1 钠盐制备 注射用药 2 怕酸沉淀 CO2 二 理化性质 3 易水解性 4 鉴别反应 三 机制 了解 主要与 脑干网状结构上行激活系统的功能有关 四 应用 主要用于催眠 镇静 抗惊厥 小儿高热惊厥 破 伤风惊厥 子痫 癫痫持续状态 和麻醉前给药 注 子痫是指孕妇妊娠晚期或临产时或新产后 眩晕头痛 突然昏不 知人 两目上视 手足抽搐 全身强直 少顷即
5、醒 醒后复发 甚至昏 迷不醒的疾病 被称为 子痫 又称 妊娠痫证 妊娠晚期及分娩 期 孕妇凝血功能明显增强 血液处于高凝状态 有助于防止分娩及产 后大量出血 这是由多种因素引起的止血 凝血和抗凝系统改变的一种 复杂的生理过程 妊娠子痫前期是一种严重的 多脏器功能受损的妊娠 并发症 其病理过程包括全身小血管痉挛 血管内皮细胞损伤 凝血 纤 溶系统活性失衡 血小板激活 微血管内血小板聚集和血栓形成 五 作用与生物转化 一 解离常数 二 脂水分配系数 三 体内的代谢过程 一 解离度与药效的关系 在生理pH7 4的条件下体内解离度 影响进入脑内药物的量 影响镇静 催 眠作用的强弱和作用快慢 巴比妥类的
6、pKa与解离率 巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理pH条件下 99 以上是离 子状态 几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极 微 故无镇静 催眠作用 苯巴比妥 异戊巴比妥未解离的分 子分别为50 和75 97 易于吸收和进入神经中枢起作用 二 药物作用与脂水分配系数 5位两取代 总碳数4 8 良好镇催 碳数超过8 脂溶性过大 作用过强 生惊厥 亚胺N连CH3 降酸增脂起效快 双N连CH3 作用过强 生惊厥 氧以硫代 增脂起效快 三 药物作用与体内代谢 主要途径 5位取代基氧化生成羟基 与葡萄糖醛酸结 合 肾脏排出 故代谢难易决定作用时间长短 影响因素 C5 饱和直链烃 芳烃 不易氧化 长时 C
7、5 支链烃基或不饱和烃基 易氧化 短时 六 合成通法 From Diethyl Malonate 丙二酸二乙酯 苯二氮卓类药物 发展 20世纪60年代发展的一类药物 疗效好 安全 作用 镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 有些也用作抗癫痫药 苯二氮卓类药物 二 发展及常用药物 氯氮卓 利眠宁 1960年首先于用于临床 结构简化后得到地西泮 安定 在4 5位并入四氢噁唑环 可使作用增强 R1R2R3R4Names HFBrH卤沙唑仑 Haloxazolam HClClH氯噁唑仑 Cloxazolam CH3ClClH美沙唑仑 Mexazolam HFClCH2CH2OH氟他唑仑 Flutazolam
8、在苯二氮卓环1 2位上并合三唑环 增加了对代谢的 稳定性 并可提高其与受体的亲和力 如 R1R2Names HH艾司唑仑 Estazolam CH3H阿普唑仑 Alprazolam CH3Cl三唑仑 Triazolam 留言内容 三唑仑 Triazolam 别名迷昏药 蒙汗药 麻醉药 强力的 安眠镇定用药 致眠效果是安定的五十至一百倍 每次用药0 25mg 0 5mg 可以 伴随酒精类共同服用 致眠效果大概持续六个小时以上 无任何味道 压碎后溶 于水中 饮料里 或食品中 咖啡除外 4片即可 十 分钟起效 5元 片 200元 瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款 小结 苯二氮卓类药物的结构类型
9、母环 1 4苯并二氮杂卓 构效关系 1 有1 3 二氢 5 苯基 2H 1 4 苯并二氮卓 2 酮母核 七元亚胺内酰胺环药效必要结构 2 1位N 长链烃基 延长作用 3位H被羟基取 代 活性稍有下降 毒性很低 7位 吸电子基 团 如 NO2 增强活性 5位苯环的2 位 吸 电子基团 如 Cl 活性增强 3 在1 2 位或4 5位并入杂环 如1 2 位 三唑环 咪唑环 4 5位 四氢噁唑环 提高药物受 体亲和力 药物对代谢稳定性 活性增强 三 化学命名 地西泮化学名 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮 标示氢 杂环母核含有最大数目的非累积双键后 还有饱和
10、 的原子存在 并且可能出现的位置不止一处 那么就要 用标氢的方式加以命名 用斜体大写的H标明 什么是 标示氢 3个要点 标氢的命名 1 用来区别不同的异构体 2 给出主要功能基的位置 1 2 二氢 3H 2 3 二氢 1H 1 4 苯并二氮杂卓 1 3 二氢 2H 3H or 1H 1 4 Benzodiazepine 二 理化性质 1 性质 遇酸 或碱液 受热易被水解 水解性 酰胺水解 1 2开环 烯胺水解 1 4开环 在胃酸作用下 4 5 开环 进入碱性 肠道 又闭环 4 5 开环 不影响 生物利用度 可逆性水解 举例 如何通过结构修饰增加1 2位的水解稳定性 如何通过结构修饰避免1 2位
11、的水解 在在7 7位和位和1 1 2 2位有强的吸位有强的吸 电子基团存在时 水解反应几电子基团存在时 水解反应几 乎都在乎都在4 4 5 5位上进行 如位上进行 如 NONO 2 2 或三唑环等 或三唑环等 硝西泮 氯硝西泮 三唑硝西泮 氯硝西泮 三唑 仑等的作用之所以强 可能与仑等的作用之所以强 可能与 此有关 此有关 三 药物代谢 在肝脏进行 去甲基 NHCH3 C 3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 第二节 抗癫痫药 Sedative hypnotics 一 癫痫病理 大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神 经元兴奋性过高 产生阵发性
12、放电 并向周围扩散 二 癫痫的分类 大发作 小发作 精神运动性 发作局限性发作 癫痫持续状态 三 抗癫痫药的作用 抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作 四 抗癫痫药物分类 化学结构 环内酰脲类 苯并二氮卓类 其它类 环内酰脲结构类 主要学习内容 苯妥英钠 Phenytoin Sodium 卡马西平 Carbamazepine 苯妥英钠 Phenytoin Sodium 大伦丁钠 Dilantin Sodium 结构和命名 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 5 5 Diphenyl 2 4 imidazolidinedione Sodium 合成 理化性质 1 吸湿性和酸性 2 水解 3
13、鉴别反应 吸湿性和酸性 钠盐具有吸湿性 空气中 易吸收CO2 析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8 3 H2CO3 pKa 3 9 6 35 水解性 水解 环状酰脲结构 与碱加热 分解产生二苯基脲基乙酸 最 后生成二苯基氨基乙酸 并释放出氨 可供鉴别 鉴别反应 加硝酸银试液 产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中 鉴别反应 吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐 用于 鉴别Phenytoin Sodium与巴比妥类药物 体内代谢 主要被肝微粒体酶代谢 具有 饱和代谢动力学 的特点 如果用量过大或短时内反复用药 可 使代谢酶饱和 代谢将显著减慢 并易 产生毒性反应 约20 以原形由尿排出 主要代谢产
14、物 无活性的5 4 羟苯 5 苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外 作用 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效 卡马西平 Carbamazepine 酰胺咪嗪 一 结构和命名 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 甲酰胺 5H Dibenz b f azepine 5 carboxamide 二 结构特点 2个苯环与氮杂环骈合的二苯并氮杂卓类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构 三 合成 四 理化性质 1 稳定性 2 鉴别反应 五 稳定性 在干燥状态及室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时 药效降至原来的1 3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化 导致 溶解和吸收差所
15、致 六 避光保存 长时间光照 固体表面由白变橙黄色 六 鉴别反应 硝酸处理 加热数分钟后 产生橙色的颜色反应 七 代谢途径 在肝脏广泛代谢 代谢物主要自尿排出 一部分自粪便排出 初级代谢物Carbamazepine的10 11位环氧化物 也具有抗癫痫活性 八 体内代谢 九 作用 从胃肠道吸收 由于水溶性差 故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 作用机理与Phenytoin Sodium相似 十 相关药物 10位引入羰基 得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好 丙戊酸钠 Sodium Valproate 2 丙基缬草酸钠 作用 能抑制GABA的
16、代谢 提高脑内GABA的浓度 抑制痫性冲动的扩散 从而发挥抗癫痫作 用 广谱抗癫痫药 口服易吸收 前药 酰胺衍生物 丙戊酰胺 Valpromide 广谱 作用强 见效快而毒性低的抗癫痫药 卤加比 Progabide Halogabide Gabrene Progabide的结构特点 载体联结前药 由一个活性药物 原药 和一个可被酶 除去的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药 前药的作用 二苯亚甲基使药物极性减少 更易进入脑内 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进 一步代谢而发挥作用 GABAGABA 作用 作用于GABA受体发挥作用 对癫痫 痉挛状态和运动失调均有良好的治疗 效果 口服吸收迅速 生物转化过程 主要学习内容 苯妥英钠 Phenytoin Sodium 卡马西平 Carbamazepine 第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs 抗精神失常药分类 抗精神病药 本节 抗抑郁药 4节 抗躁狂症 抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德 抗精神病药 抗精神病药 不影响意识 控制兴奋 躁动及幻觉 妄想等症状 激活精神 改善退缩 淡漠等症状 药物特点
