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1、肿瘤标志物检测的影响因素 和临床应用 Other Diseases 其它疾病 36 6 Cardiopathy 心脏病 17 74 Several Tumors 多种肿瘤 24 9 Cerebrovascular Diseases 脑血管疾病 21 28 恶性肿瘤 脑血管疾病 心脏病 高死亡率 目前临床应用中常见的问题 1 对肿瘤标志物在肿瘤诊断中的作用认识和 评价不一致 甚至错误 2 纠正 不用 和 滥用 两个极端 一 肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物 tumor marker TM 是指在肿 瘤的发生和增殖过程中 由肿瘤细胞本身所产生 的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的 反映 肿瘤存在和生长
2、的一类物质 包括蛋白质 激素 酶 同工酶 多胺等 可在肿瘤患者血液或体液中检测到肿瘤标志物 二 理想的肿瘤标志物应具有 灵敏度100 特异性100 器官特异性 与肿瘤的大小或分期有关 与预后有关 监测肿瘤的复发 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述 要求 但如正确合理使用 仍有很大临床价值 关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义 三 影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因 素 1 肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目 肿瘤越大 细胞越多 肿瘤标志物的浓度越高 2 肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速 度 肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越 快 血液循环中肿瘤标志物的浓度越高 3 肿瘤组织的血液供应好坏 若
3、血液供 应差 血液循环中肿瘤标志物的浓度低 4 肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度 肿瘤 细胞坏死后 释放出大量肿瘤标志物 使肿瘤局部 和血液中肿瘤标志物的浓度升高 5 肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期 肿瘤 细胞分化程度越差 恶性程度越高 越晚期 产生 的肿瘤标志物越多 6 肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物 有些肿瘤细胞不表达 不携带肿瘤标志物 则 在血液和体液中就检测不到 7 肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度 若肝 肾功能差 排泄速度慢 则肿瘤标志物 在体内可异常升高 四 肿瘤标志物检测的影响因素 分析前 1 标本采集对检测结果的影响 前列腺按摩 前列腺穿刺 射精 导尿和直肠 镜检查后 血液PS
4、A和PAP值可升高 宜在此操作过 后一周取样 肝 肾功能异常和胆道排泄不畅 胆汁淤滞等 均可造成如CEA ALP GGT等浓度增高 某些药物会影响肿瘤标志物的浓度 如抗雄 激素治疗前列腺癌时可抑制PSA产生 导致PSA 假阴性结果 唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相 关抗原 SCC CA 19 9浓度升高 CEA也会轻 度升高 2 标本保存对检测结果的影响 血液标本采集后应及时离心 若从采血到血清 分离的间隔时间 60min NSE浓度会从血小板中释 放而增高 保存於4 冰箱中 24小时内测定 如在2 3个月内测定 则应 20 保存 避免反复冻冻融 酶类和激素类肿瘤标志物不稳定 易降解 应
5、 及时测定或低温保存 由于红细胞和血小板中也存在神经元特异 性烯醇化酶 NSE 因此 样本溶血可使血 液中NSE浓度增高 RBC中有大量的NSE 1 的 溶血可使血清NSE升高5ug L 黄疸血样本 会引起PSA的检测值升高 分析中 1 测定方法和试剂对检测结果的影响 从方法学来看 肿瘤标志物测定方法很多 有 放射免疫测定法 酶联免疫测定法 化学发光免疫 测定法等 每种测定方法有自己的精密度和重复性 但手工操作的方法重复性较差 误差比较大 操 作时要特别认真 用自动化仪器进行测定 重复性 好 误差小 有研究报道 使用12种不同的CEA试剂盒检测某 一混合血清中CEA的浓度 结果其差异超过100
6、 导 致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化 包 括缺乏统一的抗原 抗原成分 校正品和参考方法 等 因此 在工作中要尽量使用同一种方法 同一 种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定 2 交叉污染对检测结果的影响 当测定非常高浓度标本时 交叉污染成为 一个导致假阳性的潜在问题 所以应不时地复 查有无标本被交叉污染 3 嗜异性抗体对检测结果的影响 大多数肿瘤标志物的测定中常使用一对鼠单克隆 抗体来与肿瘤抗原反应 如果病人血清中存在嗜异性 抗体 特别是人抗鼠抗体 它可能在两种鼠单克隆 抗体间起 桥梁 作用 导致在无抗原的情况下 出现 肿瘤标志物浓度增高的假象 分析后 1 参考值范围 不同标本如血液 尿液
7、 胸 腹水等 必须有不同的参考值 不同地区 不同人群 不同方法 不同试剂和 设备应建立自己的参考值范围 治疗 0 1 2 3 4 5 6月 2 病人基础测定值的变化 对于结果的分析极 有价值 故应监测病人治疗前 治疗中和治疗后各个 阶段肿瘤标志物含量的变化 最好画一张肿瘤标志物 含量的变化的曲线图 以便综合分析 3 一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后 上升或下降25 都有临床价值 对于测定结果特别 异常的标本必须复查 以防测定误差 4 由于肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性 必 须加强与临床的交流和沟通当改变肿瘤标志物检测方 法和试剂时 必须通知临床 否则会影响结果的判断 5 必须知道肿瘤
8、标志物的半寿期 手术后 降到一半所需的时间 这这有助解释释某些肿肿瘤 标标志物 如AFP和hCG 的浓浓度变变化 对于临床疗 效判断有重要意义 主要肿瘤标志物经手术后半寿期 肿瘤标志物 半寿期 参考范围 CEA3 4天 10ng mL CA19 98 5天 37Uml AFP4 5天 10 9ng mL PSA2 3 3 2天 4ng mL HCG12 20小时 2 9mIU mL CA15 38 15天 28U ml CA1254 8天 35U ml SCC20分 1 5 g L CYFRA21 14天 3 3ng mL F血清中常见肿瘤标志物 1 甲胎蛋白 AFP AFP是早期诊断原发性肝
9、癌最敏感 最特 异的指标 适用于大规模普查 乙型肝炎患者一年应测定两次AFP 水平 如AFP水平明显升高 则首先考虑肝细胞癌的 可能 而不可能是伴有胆囊炎的急性恶化性 肝硬化 但肝炎升高常为间歇性 在病理范 围低限值 很少超过500ng ml 2 癌胚抗原 CEA CEA是一种重要的肿瘤相关抗原 70 90 的结肠腺癌患者CEA高度阳性 在其它恶性肿 瘤中的阳性率顺序为胃癌 60 90 胰腺 癌 70 80 小肠腺癌 60 83 肺 癌 56 80 肝癌 62 75 乳腺癌 40 68 泌尿系统肿瘤 31 46 20 50 的良性疾病患者中也可见水平增高 3 糖类抗原125 CA125 CA1
10、25是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物 迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断 疗效观察 预 后判断 监测复发及转移的最重要指标 CA125升 高也可见于多种妇科良性疾病 如卵巢囊肿 子宫 内膜病 宫颈炎及子宫肌瘤 胃肠道癌 肝硬化 肝炎等也有不同程度的升高 4 糖类抗原153 CA153 CA15 3是乳腺癌的最重要的特异性标志物 30 50 的乳腺癌患者的CA15 3明显升高 是乳腺 癌患者诊断和监测术后复发 观察疗效的最佳指标 CA15 3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人 治疗后复发的早期发现 肺癌 胃肠癌 卵巢癌及宫颈癌患者的血清 CA15 3也可升高 5 糖类抗原199 CA199 C
11、A19 9是胰腺癌 胃癌 结 直肠癌 胆囊癌的相关标志 物 是至今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物 CA19 9测定 有助于胰腺癌的鉴别诊断和病情监测 肿瘤切除后CA19 9浓度 会下降 如再上升 则可表示复发 胃癌 结直肠癌 胆囊癌 胆管癌 肝癌的阳性率也会很高 胃肠道和肝的多种良性和炎症病变 如胰腺炎 轻微的胆 汁郁积和黄疸 CA19 9浓度也可增高 但往往呈 一过性 必须加以鉴别 6 糖类抗原724 CA724 CA72 4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一 对胃 癌具有较高的特异性 其敏感性可达28 80 CA72 4水平 在术后可迅速下降至正常 在70 的复发病例中 CA72 4浓
12、度首先升高 与其它标志物相比 CA72 4最主要的优势是 其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性 在众多的良性 胃病患者中 其检出率仅0 7 CA72 4对其他胃肠道癌 乳腺癌 肺癌 卵巢癌也有 不同程度的检出率 CA72 4与CA125联合检测 作为诊断原 发性及复发性卵巢肿瘤的标志 特异性可达100 7 糖类抗原50 CA50 CA50因其广泛存在胰腺 胆囊 肝 胃 结直肠 膀胱 子宫 它的肿瘤识别谱比CA199广 因此它又是一种普遍的肿 瘤标志相关抗原 CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率 对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位 占94 4 其它依 次为肝癌 88 卵巢与子宫癌 88 和
13、恶性胸水 80 等 有报导萎缩性胃炎患者胃液CA50的浓度与正常人比较有显 著改变 通常认为萎缩性胃炎是癌前高危期 因此CA50可作为 癌前诊断指标之一 在胰腺炎 结肠炎和肺炎发病时 CA50也 会升高 但随炎症消除而下降 8 糖类抗原242 CA242 CA242是一种新的肿瘤相关抗原 当 消化道发生肿瘤时 其含量升高 对胰 腺癌 结直肠癌有较高的敏感性与特异 性 分别有86 和62 的阳性检出率 对肺癌 乳腺癌也有一定的阳性检出率 用于胰腺癌和良性肝胆疾病的鉴别诊 断及预后 也用于结直肠癌病人术前预 后及复发鉴别 9 非小细胞肺癌相关抗原 CYFRA 21 1 CYFRA 21 1是非小细
14、胞肺癌最有价值的血清 肿瘤标志物 尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断 疗效观察 预后监测有重要意义 CYFRA 21 1也可 用于监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程 特别是对预 计膀胱癌的复发具有较大价值 如果肿瘤治疗效果 好 CYFRA 21 1的水平会很快下降或恢复到正常水 平 在疾病的发展过程中 CYFRA 21 1值的变化常 常早于临床症状和影像检查 10 小细胞肺癌相关抗原 神经元特异性烯醇化酶 NSE NSE被认为是监测小细胞肺癌的首选标志物 60 80 的小细胞肺癌患 者NSE升高 在缓解期 80 96 的患者NSE含量正常 如NSE升高 提示复 发 小细胞肺癌患者首轮化疗后24 72小时
15、内 由于肿瘤细胞的分解 NSE呈一过性升高 因此 NSE是监测小细胞肺癌疗效与病程的有效标志 物 并能提供有价值的预后信息 NSE也可作为神经母细胞瘤的标志物 对该病的早期诊断具有较高的 临床应用价值 血清NSE水平的测定对于神经母细胞瘤的监测疗效和预报 复发均具有重要参考价值 比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义 对胺前体摄取脱羧细胞瘤 精原细胞瘤及其它脑肿瘤的诊断也有重 要意义 11 鳞状细胞癌抗原 SCC SCC是一种特异性很好而且是最早用于诊 断鳞癌的肿瘤标志物 SCC在正常的鳞状上皮 细胞中抑制细胞调亡和参与鳞状上皮层的分化 在肿瘤细胞中参与肿瘤的生长 它有助于所 有鳞状上皮细胞起源
16、癌的诊断和监测 例如 子宫颈癌 肺癌 非小细胞肺癌 头颈部癌 食管癌 鼻咽癌以及外阴部鳞状细胞癌等 对子宫颈癌有较高的诊断价值 在宫颈癌 根治术后SCC浓度显著下降 可及早提示复发 50 患者的SCC浓度升高先于临床诊断复发2 5个月 它可以作为独立风险因子加以应用 12 总前列腺特异性抗原 TPSA PSA是前列腺癌的特异性标志物 也是目前公 认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物 血清TPSA升 高一般提示前列腺存在病变 前列腺炎 良性增生 或癌症 血清PSA是检测和早期发现前列腺癌最 重要的指标之一 前列腺癌的诊断特异性达90 97 TPSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期 诊断 是第一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁 以上男性前列腺癌的肿瘤标志物 13 游离前列腺特异性抗原 FPSA 单项的血清总PSA TPSA 测定不能明确鉴别 前列腺癌和良性的前列腺增生 通过FPSA TPSA比 值达到鉴别前列腺癌或良性的前列腺增生的目的 前列腺癌患者的FPSA TPSA比值明显偏低 良性 的前列腺增生患者的FPSA TPSA比值显著增高 一 般癌症患者F T 20 14 2 微球蛋白 2
