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1、1白细胞介素 18 在冠心病中的作用及意义 【摘要】 急性冠脉综合征(ACS) 与冠状动脉粥样斑块的不稳定性有直接关系。近年认为炎症反应与粥样斑块的发生、演进密切相关。CRP 可能是动脉粥样硬化病变进展过程中反映疾病演进的一个标志。本文将 CRP 对 ACS 心血管事件的预测价值以及意义做一分析。【关键词】 白细胞介素 冠心病炎症反应在动脉粥样硬化性疾病的形成、发展及缺血性心脏病的发生发展过程中，起着重要的作用。其中，一些炎症介质的作用非常重要。白介素 18 就是近年来比较重视的一类炎性介质，现就其在冠心病中的作用和意义做一综述。1 IL-18 的来源，结构，及功能1991 年有人从小鼠的肝脏
2、提取液中分离到一种具有诱导 TH1 细胞产生 IFN-r 的分子量约为 18KD 的蛋白，当时命名为 IFN-r 诱导因子（IGIF）1 。之后， VSHER 等从鼠 CDNA 库中筛选到人 IGIF基因，并在大肠杆菌中表达，因其序列及生物学功能与已知的细胞因子不同，1996 年将其命名为白细胞介素 18。1.1 来源 在多种器官，组织和细胞中均可检测到 IL-18mRNA，如胸腺，肝脏，脾脏。肾脏，胰腺，KUFFER 氏细胞和活化的巨噬细胞。通过 RT-PCR 已发现 40 个不同的人类细胞系表达 IL-18mRNA，而在单核巨噬细胞中高度表达，在 T，B 细胞很少或几乎不表达，说明 IL-
3、18 主要由单核巨噬细胞产生，目前已经从2CD34 人脐血前体细胞扩增出的 DC 及小鼠和人骨髓来源的 DC 中检测出 IL-18mRNA 的表达。21.2 结构 IL-18 蛋白的特征是不具有通常的分泌蛋白那样的信号肽。24KD 的 PRO-IL-18 被 CASPASE-1 切断，成为成熟的 18KD的 IL-18 的活性蛋白。这表明，不具有 CASPASE-1 结构的细胞，可能不会引起具有活性的 IL-18 蛋白的分泌。IL-18 的前体蛋白无生物活性。在氨基酸的一级结构中，IL-18 与 IL-1 家族蛋白相似。IL-18 的特征基序为 F-X（12）-F-XS-S-X（2 ）- （E
4、K ）-X（2）-F-（LI）-X-C。IL-18 与 IL-1 的同源性低。人的 IL-18 基因位于11q22，2q22S 染色体。人与鼠的 IL-18 氨基酸 64%同源。3,4,51.3 生物学功能 （1）刺激 T 细胞增殖 mIL-18 可在抗 CD8 单抗，半刀豆蛋白 A（ConA）IL-2 存在下，刺激小鼠 T 细胞增殖，经抗 CD3 单抗作用的人 T 细胞 IL-18 刺激可增殖，并呈剂量依赖性。（2）增强 Th1 及 NK 细胞毒活性 IL-18 选择性的扩增 Th1 克隆FasL 介导的细胞毒作用。而对 Th0 及 Th2 细胞不起作用。IL-12 可以和 IL-18 起协
5、同作用，IL-18 刺激 T 细胞的产物 IFN-r 可以增加Fas 表达。因此，IL-18 在免疫系统和某些疾病状态的自身调节中起作用。当 IL-18 作用于 NK 细胞时，NK 细胞也可以上调 FasL 表达，并对 Fas 阳性靶细胞表现出更强的杀伤作用。在 IL-18 敲除的小鼠，NK 细胞活性和 Th1 反应都大为下降，在 IL-12 敲除的小鼠也有类似的结果。 （3）参与细胞因子的生成 在抗 CD3 单抗存在下，mIL-18 显著刺激鼠 Th1 细胞产生 IFN-r，其量比 mIL-12 诱导产生的高3许多。IL-18 与 IL-12 对 IFN-r 的诱导有协同作用。而 IL-18
6、 的活性不依赖于 IL-12。应用富集的人 T 细胞，经抗 CD3 单抗刺激，加入rhIL-18 48 小时后， IFN-r 和 GM-CSF 的产生显著增加，并呈剂量依赖性。IL-18 还可以增加 IL-2 的产生。所以认为 IL-18 在 Th1 型免疫反应中起重要作用。62 IL-18 在冠心病中的作用和意义2.1 IL-18 在 ACS 中显著升高 动脉粥样硬化病变是一种炎症性疾病，而 IL-18 是一种有力的炎症前介质，主要由斑块内的单核-巨噬细胞产生，可以有力的激活 T 细胞和巨噬细胞，而这两种细胞又于人类的粥样硬化斑块的形成和发展密切相关。IL-18 可以和 IL-12 协同诱导
7、 T 细胞产生 IFN-r，还可以诱导自然杀伤细胞和巨噬细胞产生 IFN-r，而 IFN-r 可以刺激内皮细胞释放黏附分子，导致炎性细胞，介质在局部聚集，并且抑制 SMCs 合成胶原，致使粥样斑块的纤维帽变薄，而脂质内核依然较厚。致使斑块的不稳定性加剧。7在载脂蛋白 E 基因敲除的小鼠 IFN-r 的受体明显降低，它的粥样硬化斑块的损伤范围明显减少，胶原含量明显增加，斑块趋于稳定。另外，IL-18 还可以通过在心肌细胞中增加黏附分子的释放，和炎症介质如 IL-1B， IL-8，TNF-a，NO 的产生来加重炎症反应。这些都可以导致 ACS 的加剧。同时， IL-18 还可以上调膜 FasL 的
8、表达，导致 Fas 介导的心肌细胞的凋亡，使心肌细胞大量丧失。最后，IL-18 还可以作为抗血管性恢复因子，影响缺血时心肌血管的再生。从而导致心力衰竭。8,104Wallet 依赖有无症状及有无斑块溃疡将 22 份颈动脉粥样斑块分为两组，两组间的危险因素包括年龄，有无糖尿病，高脂血症等均无明显差异。结果显示，IL-18 的含量在有症状组较无症状组高 3倍，有斑块溃疡组 IL-18 的浓度亦明显升高。这表明 IL-18 的高度表达与斑块的不稳定性间存在明显的相关性。9Wallet 对 53 名患者的研究指出，IL-18 的浓度在 UAG 组 AMI 组均高于正常对照组和 SAG 组，而 UAG
9、组与 AMI 组间 IL-18 的浓度无明显差异。KILLOH 等报道，AMI 患者血浆中 IL-18 的浓度明显增加，并且与心肌损伤的严重程度密切相关。112.2 IL-18 是一种有力的独立的冠心病性死亡的预测因子 IL-18在先天和后天免疫中扮演着重要的调节者的角色，现在有有力的实验的数据支持这一假设。既有一全新的途径在导致动脉粥样硬化和斑块的不稳定。包括 IL-18 的受体，配体二联体。IL-18 已经被证明，在 UAG 患者中 IL-18mRNA 在粥样硬化斑块损伤处明显升高，而且，在体外实验，刺激 IL-18 在内皮细胞或平滑肌细胞上的受体，引发致动脉粥样硬化的相关过程。例如，刺激
10、 IL-6。IL-8 和黏附分子，基质金属蛋白的释放。有报道，加用 IL-18 可以导致动物模型中粥样损伤范围的扩大和损伤的加重，以及与损伤相关的 T 细胞的数量的增加。所有这些在 IFN-r 缺乏的小鼠体内均未表现，有力的支持了 IFN-r 独立途径的作用。而且，抑制 IL-18 的 IL-18 结合蛋白已经被证明可以减少损伤的程度，改变斑块的结构，使斑块趋于稳定，减少炎症细胞和脂质沉积，增加平滑肌细胞和胶原含量。5stefn 通过对 1229 名稳定性和不稳定性心绞痛患者进行了为期 3 年的研究，结果表明，IL-18 是一种炎症和坏死的标志物，是心血管疾病的一种危险因素。STENF 发现在
11、发生心脏意外的患者血浆当中，IL-18 的浓度明显高于未发生心脏意外的患者。IL-18 的浓度与心血管事件的发生呈明显的正相关关系，在不稳定心绞痛患者中，IL-18的浓度越高，发生心血管事件的概率越高，而且，无论是否有目标血管的再生，IL-18 与心血管事件间的这种关系一直存在。另外，stefn 还发现 IL-18 还是缺血性心脏病的一个独立危险因素。首先，在 stefn 的实验中，尽管在 CRP，IL-6，纤维蛋白原之间表现出适度的相互依赖关系，而 IL-18 所表现出的是比较弱的与上述严炎症介质的相关性。第二，CRP，IL-6 ，纤维蛋白原的诊断价值在调整了射血分数后有所减弱，而 IL-1
12、8 的作用却未受影响，用 COX 回归同时分析 CRP，IL-6，纤维蛋白和 IL-18 四种介质，发现，调整其他三种介质不会影响 IL-18 与心脏事件的关系，表明 IL-18 是一种独立的危险预测因素。12另外，在 PTCA 及支架植入术后冠脉再狭窄的患者中，IL-18 的浓度也明显升高。133 几种炎症介质的关系3.1 几种损伤型炎症介质的关系 近年来，对于炎症反应在粥样硬化发生，发展，变化，不稳定化中的作用日益受到重视，CRP，IL-6，IL-12，IL-18 等炎症介质在粥样硬化斑块的形成，发展，不稳定化过程中均起到重要的作用。都是斑块病变加重的重要6介质。它们之间也存在一些相互的作
13、用。HARUYO15通过对 131名 UAP 和 SAP 患者的研究表明，CRP 水平与 IL-18，IL-12，IL-6呈明显的正相关。IL-12 的水平也与 IL-18 的水平呈明显的正相关。IL-18 与 IL-12 相互协同激活 T-helper1 细胞，并且使 T-helper1细胞大量产生 IFN-r。IL-18 也可以在没有 IL-12 的情况下，诱导激活 T-helper2 细胞。IL-10 是一种有力的抗炎因子，主要由 TH2 淋巴细胞和巨噬细胞分泌。它可以抑制细胞间的许多过程，在粥样硬化斑块的形成，破裂以及血栓形成的中扮演重要的角色，他可以诱导核因子-KB 的激活，金属蛋白
14、的产生，组织因子和环加氧酶的释放，以及细胞死亡。一些研究表明在人类的心肌缺血/再灌注损伤和心肺分流中均有 IL-10 的释放入血。另外，在人类早期的粥样硬化斑块中也有 IL-10 的释放。而且高水平的释放与细胞死亡的明显降低和 iNOS 的释放密切相关。3.2 与抗炎因子 IL-10 的关系 IL-10 由 Th2 淋巴细胞和巨噬细胞分泌，它可以有力的抑制单核细胞的反应。还可以减少激活的巨噬细胞对动脉壁的浸润等减轻粥样斑块的炎症反应，并可诱导平滑肌细胞增生。MALLET16)报道，在 IL-10 缺乏的 C57BL16J 小鼠，粥样硬化斑块形成的易感性明显增加，而在体内转移入 IL-10 的小
15、鼠，则粥样硬化斑块的损伤范围明显减小。YANG 的研究表明内源性 IL-10 可以调节梗死的范围和死亡率。这些表明 IL-10 是一种保护性炎症介质，它可以促进斑块的稳定。近年来的研究表明，IL-18 不仅不能诱导 IL-10 的产生，还可以抑制 ConA 活化的外周血单核7细胞表达 IL-10。这些又可以使炎症反应加强，斑块的不稳定性加剧。展望 正如上文所述，IL-18 的高低也与冠心病心梗后心肌的损伤程度密切相关。我们的目的是通过对 IL-18 以及血流动力学的监测，找到一组能够准确预测心梗预后的指标。为临床的诊治提供重要的参考。对心梗后心肌损伤的机制进行进一步的探讨。 参 考 文 献 1
16、 Okamura H， Tsutsi H， Komatsu T， et al Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells Nature， 1995，378 （6552）：88.2 杨明珍.白细胞介素-18 的研究进展J.上海免疫学杂志，2002，22 （ 4）：286-288.3 代晓霞.周亮.楚维烈. 白细胞介素-18 的研究进展J.陕西肿瘤医学，2001，9 （2）： 141-142.4 谷爱梅 ,龙建秋.IL-18 的生物学活性及其制备J.上海免疫学杂志，2001，21 （3）：192-193.5 夏旭,彭曼华. 干扰素 r 诱导因子：白细胞介素 18J.免疫学杂志，1998，14 （3）：202-205 。.6 孙文长.白细胞介素-18 的研究进展J.国外医学临床生物化学与检验学分册，2000，21（2）：57-59.
