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1、1 第二章 新药研究及新药临床试验设计 温州医学院药理学教研室 2 一 前言 1937年 美国的 磺胺醑事 件 其溶剂二甘醇 导致107 人死亡 1938年美国FDA首先实 施了药物研究管理法规 后来经 过多年来对新药临床研究程序的 修改 逐渐形成了美国的 GCP Good Clinical Practice 药物临床试验管理规范 3 60年代的 反应停事件 使得人们对 必须加强新药临床试验的管理有 了进一步的认识 世界各国已十 分重视药品上市前的临床试验和 要求生产者提交药品安全性及有 效性的证据 并赋予药品监督管 理部门进行新药审评的权力 4 5 一种新药通过动物试验证实了安全有效 并不等
2、于在人体安全有效 反应停 thalidomide 新生儿短肢畸形 镇吐 万例以上畸形儿 心得宁 眼 粘膜 皮肤综合症 窦性心动过速 20万例后证实 碘氯羟奎 视神经与末梢神经 治疗阿米巴病 病变综合症 6 1991年 欧共体国家药品临床试验规范 颁布 1994年世界卫生组织 WHO 也颁布了GCP指南 韩国 1987年 日本 1989年 加拿大 1989年 澳大利亚 1991年 中国 1998年 药品临床试验管理规范 试行 卫 生部颁发P382 1999年SDA颁发 药品临床试验管理规范 7 一些国家逐步发现了药品临床试验中方 法科学性 数据可靠性及伦理道德等 方面所存在的各种问题 这些问题
3、首先引起了国际医学科学组织理事会 的注意 并在1964年7月于芬兰赫尔辛 基召开的第18届世界医学大会WMA Word Medical Assemble 上通过了对 医生医学研究的指导性建议 赫尔 辛基宣言 P389 8 新药新药 系指系指我国未生产过我国未生产过的药品 的药品 改改 变变剂型 剂型 改变改变给药途径 给药途径 增加增加新的新的 适应症或制成新的复方制剂 亦属适应症或制成新的复方制剂 亦属 新药范围 新药范围 第一节 新药的基本概念 9 我国将新药分为 我国将新药分为 中药 化学中药 化学 药品和生物制品药品和生物制品三大类 三大类 新药分类新药分类 10 西药 注册分类 西药
4、 注册分类 1 1 未在国内外上市销售的药品 未在国内外上市销售的药品 1 1 通过合成或半合成制得的原料药及其制剂 通过合成或半合成制得的原料药及其制剂 2 2 天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效 单体及其制剂 单体及其制剂 3 3 用拆分或合成等方法制得的已知药物的光学用拆分或合成等方法制得的已知药物的光学 异构体及其制剂 异构体及其制剂 4 4 由已上市的多组分药物置备为较少组分的药由已上市的多组分药物置备为较少组分的药 物 物 5 5 新的复方制剂 新的复方制剂 新药的分类 11 2 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的 制剂 3 已在国外上市
5、销售但尚未在国内上市销售 的药品 1 已在国外上市销售的原料药及其制剂 2 已在国外上市销售的复方制剂 3 改变给药途径并已在国外上市销售的 制剂 12 4 改变已上市销售盐类药物的酸根 碱基 或者金属元素 但不改变其药理作用的原 料药及其制剂 5 改变国内已上市销售药品的剂型 但不 改变给药途径的制剂 6 已有国家药品标准的原料药或者制剂 13 新药临床试验的重要性 动物实验只能发现1 3 2 3的人体不 良反应 反映不出来的不良反应有嗜睡 恶心 头昏 神经过敏 上腹不适 头痛 软弱 失眼 疲乏 耳鸣 胃灼 热 皮疹 皮炎 忧郁 眩晕 夜尿 腹胀 胃肠气胀 僵硬 迷糊 荨麻疹 等 主观的 而
6、有时候 动物出现假 阳性 可以说 一个新药的确定 最终 还是需要依靠人做试验 14 1 药学研究 药物理化性质 纯度 剂型 稳定性及质量标准 申请生产和试生产 3 临床试验 2 药理学 毒理学及动物药代动力学 P9 申请临床研究 新药开发的三个阶段 P8 15 二 临床试验 分四期 一 期临床试验 人体试验的起始期 受试对象主要 是健康志愿者和轻症病人 耐受程度及药代动力学 16 1 耐受性试验 P13 14 1 剂量 最小剂量 创新药 以大动物 犬或猴 的最大耐受量的1 5至1 3作为起始剂量 最大剂量 同类型药物最大治疗量 已上市同类型药物 可借鉴同类型药物治 疗量的1 10作为起始剂量
7、17 2 分组 毒性小的药物组间距可大些 分组少一些 毒性大的药物组间距可小些 分组多一些 剂量从小到大 当出现严重不良反应 停止 试验 18 2 2 药代动力学及生物利用度药代动力学及生物利用度 1 受试人数 20 30人 2 分组 对照 3 测定人体药物代谢动力学参数 血药浓度达峰时间 Tmax 峰浓度 Cmax 清除半衰期 t1 2 分布容积 Vd 19 清除速率常数 清除速率常数 KeKe 清除率 清除率 ClCl 血药浓度时间曲线下面积 血药浓度时间曲线下面积 AUCAUC 等 等 判断受试药在单次应用后的 吸收状况 分布范围 消除速率 20 生物利用度生物利用度 通过受试药通过受试
8、药非血管途径非血管途径与与静脉途径静脉途径应应 用的用的AUC AUC 计算受试药非血管途径应用 计算受试药非血管途径应用 的的绝对生物利用度绝对生物利用度 通过受试药和同类标准参比制剂经同 一非血管途径的AUC 计算受试药的相对 生物利用度 21 判断受试药与参比制剂的判断受试药与参比制剂的生 生 物等效性物等效性 bioequivalencybioequivalency 这是考核仿制新药制剂内在质这是考核仿制新药制剂内在质 量的重要指标之一 量的重要指标之一 22 二 二 期临床试验期临床试验 对照临床试验 对照临床试验 目的 通过临床对照性试验评价受试新药目的 通过临床对照性试验评价受试
9、新药 的的适应症疗效适应症疗效和和安全性安全性 本草图经本草图经 载 载 当使二人同步 一当使二人同步 一 与人参含之 一不与 度走三五里许 与人参含之 一不与 度走三五里许 其不含人参者必大喘 含者气息自如 其不含人参者必大喘 含者气息自如 对照性临床试验概念在早期中国医对照性临床试验概念在早期中国医 药学中的体现药学中的体现 23 对照性临床试验的设计原则 四对照性临床试验的设计原则 四R R P18P18 1 1 受试对象的选择应具有 受试对象的选择应具有代表性代表性 RepresentativenessRepresentativeness 入选标准 排除标 入选标准 排除标 准及淘汰标
10、准准及淘汰标准P16 P16 2 试验分组的随机性 Randomization 具相等机会 不受试验者或受试者的主 观意愿或客观因素的影响 24 3 3 试验结果应具有 试验结果应具有重复性重复性 ReplicationReplication 4 临床试验设计应具备合理性 Rationality 专业技术的要求和临床 统计学要求 且要方便易行 25 对照试验一般原则对照试验一般原则 1 1 应符合 应符合 齐同可比齐同可比 的原则 的原则 2 2 对照组应能具备 对照组应能具备监控条件变化监控条件变化的作用 的作用 3 3 应 应考虑精神因素考虑精神因素的影响 安慰剂 双盲法的影响 安慰剂 双
11、盲法 4 4 阳性阳性对照选公认有效的药物 对照选公认有效的药物 阴性阴性对照用对照用 安慰剂 仅用于慢性病人 安慰剂 仅用于慢性病人 26 对照性临床试验的实施对照性临床试验的实施 1 1 实行随机分组 分层随机实行随机分组 分层随机 随机表 随机表 表12 7 随机数字表 27 2 2 合理设置对照 安慰剂或有效药 合理设置对照 安慰剂或有效药 安慰剂对照安慰剂对照 阴性对照阴性对照 不含任何 不含任何 药理活性成分 如淀粉或乳糖 且色泽药理活性成分 如淀粉或乳糖 且色泽 形状 大小 甚至味道均与受试药相 形状 大小 甚至味道均与受试药相 同的制剂 同的制剂 适用于 慢性或功能性疾病药物的
12、临 床试验 安慰剂效应 精神甚至躯体反应 目的 避免假阳性结果 28 有效药对照 阳性对照 用于急重疾病 选择原则 1 国家卫生行政部门正式批准上市的有效 药品或药典收载的药品 2 应是本项临床试验适应症常规治疗药物 作用机理用药方式方面与受试药有一定可 比性 29 3 3 盲法设计 盲法设计 消除试验者和受试者主观愿望和判断消除试验者和受试者主观愿望和判断 对试验结果的影响 对试验结果的影响 双盲法 double blind method 试验者和受试者双方均不知所用的药 物是受试药还是对照药 避免试验者与受 试者主观偏因的影响 30 单盲法单盲法 只对受试者实行盲法只对受试者实行盲法 消除
13、来自受试者 消除来自受试者 主观偏因的影响 仅适用于有主观偏因的影响 仅适用于有明确客观疗明确客观疗 效指标效指标的适应症 的适应症 31 4 合理样本大小 重复性是消除试验误差的重要手段 新药审评办法 规定不少于100例 对 特殊药物还另有规定 32 常用对照性临床试验设计方法常用对照性临床试验设计方法 1 1 平行对照设计 平行对照设计 parallel controlled designparallel controlled design 同期进行试验观察 有利于消除时间和条同期进行试验观察 有利于消除时间和条 件等因素造成的误差 件等因素造成的误差 2 交叉对照设计 cross ove
14、r controlled design A组 受试药 洗脱期 对照药 TOR B组 对照药 洗脱期 受试药 ROT 减少抽样误差以及顺序误差 3 序贯序贯对照试验试验 33 随机对照试验类型表 平行对照试验 交叉对照试验 随机分组 随机分组 治疗组A 治疗组I 先A药 后B药 对照组B 治疗组II 先B药 后A药 随机分组 随机分组 治疗药物 治疗组A 治疗组I A B C D 治疗组B 治疗组II D A B C 治疗组C 治疗组III C D A B 治疗组D 治疗组IV B C D A 或安慰剂对照组P 随机分组 随机分组 治疗药物或安慰剂 治疗组A 治疗组I A B A B P 治疗组
15、B 治疗组II P A B A B 治疗组A B 治疗组III A B P A B 安慰剂对照组P 治疗组IV B A B P A 34 三 三 期 开放性临床试验 期 开放性临床试验 非盲法临床试验非盲法临床试验 扩大 扩大临床试验在临床试验在 多中心较大范围内进行药物评价 试验多中心较大范围内进行药物评价 试验 单位单位不少于不少于三个三个 受试对象受试对象不少于不少于300300 例例 35 主要是进一步考察新药的安全性和有效主要是进一步考察新药的安全性和有效 性 应进行性 应进行多中心临床试验多中心临床试验 3030个单位个单位 以上 以上 安排在地理环境及民族分布不同的安排在地理环境
16、及民族分布不同的 地区 以扩展受试对象的代表性 一地区 以扩展受试对象的代表性 一 般般20002000例以上 特殊疑难病例可仅需例以上 特殊疑难病例可仅需 500500例以上 例以上 四 期临床试验 上市后监察 36 三 新药临床试验管理规范P11 包括 生产规范 good manufacturing practice GMP 实验规范 good laboratory practice GLP 临床试验管理规范 good clinical practice GCP 上市后药物监督规范 good post marketing surveillance practice GPMSP 37 一 GCP的基本内容 GCP是包括临床试验的方案设计 组织实施 监视审核 记录分 析 总结报告等过程的一整套标 准 38 1 开展临床试验的必备条件 系统的药学 药理学和毒理学评价 SDA批准 合格医学人员和相关的设备 条件 科学可行的临床试验方案 2 确保受试者权益 执行赫尔辛 基宣言 知情同意书的签定 3 研究人员的资格要求 试验场 所与设备条件的要求 39 4 对试验设计方案及临床试验 质量保证等
