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1、1特殊类型的骨髓增生异常综合征 近年来发现有一些特殊类型的骨髓增生异常综合征(MDS)，不能为 FAB 标准所包括，现对其综述如下。 1早期骨髓增生异常综合征(Early MDS) Hamblin1 认为下列情况是尚未到 MDS 阶段或 MDS 早期：仅一系或两系出现轻度病态造血；仅一系血细胞减少；仅大红细胞增多而无贫血。Anttila2等检测了 15 例老年人大红细胞性贫血异常克隆的分子或细胞生物学参数,发现降钙素 A 基因 5区甲基化、N-ras 基因在密码子 12 和 13 处的点突变、体外外周血祖细胞集落形成异常及骨髓细胞染色体核型改变，不论是否符合 MDS 标准组都有上述异常,认为不
2、符合 MDS 标准组的病例，可能是处于干细胞疾病早期，为早期 MDS。对于尚无明显病态造血，不完全符合FAB 标准的病例，经分子生物学、细胞遗传学和免疫学等可证明异常克隆存在，有助于诊断早期 MDS。 2伴多系病态造血的难治性血细胞减少症(RCMD) 2RCMD 为一组严重的多系血细胞减少伴多系病态造血的MDS，无原始细胞增多，无单核细胞增多，无 Auer 小体，与难治性贫血/难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多(RA/RAS)以外的 MDS 标准明显不符，故多归为 RA/RAS3 。但典型 RA/RAS 的形态异常和临床改变主要在红系(贫血) 上，而 RCMD 除红系以外，尚有明显的粒系或(和 )
3、巨核系的异常。 Rosati 等3同期比较了RA/RAS、RCMD 和难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)，发现 5 号(不包括 5q) 、7 号染色体异常和复合染色体改变仅见于 RCMD和 RAEB 组。急性髓系白血病(AML)仅见于 RAEB 组。RCMD 组中位生存期与 RAEB 组相近，而明显短于 RA/RAS 组。RCMD 可能为另一亚型 MDS。RCMD 组未发生白血病转化，但预后较 RA/RAS组差，与 RAEB 组相近，说明严重的血细胞减少和多系病态造血与原始细胞增多一样，均为预后不良的重要指标。界于 RA/RAS 和RAEB 之间的 RCMD 也许说明 MDS 发病早期可能由
4、红系开始，再进一步累及非红系。 3急性骨髓增生异常伴骨髓纤维化(AMMF) 3AMMF 是一种临床过程急进的 MDS 伴骨髓纤维化(MF)4 。起病年龄多大于 50 岁，表现急性骨髓衰竭症状，无肝脾肿大，全血细胞减少，可见轻度大小不均、破碎、泪滴状红细胞和有核红细胞，偶见原始和幼稚粒细胞，骨髓三系细胞增生伴病态造血。AMMF 诊断主要依靠骨髓活检：骨髓纤维极度增生，有时呈破坏性，可有局灶性胶原纤维沉积（骨髓硬化症进展的标志）或(和)局灶性沿骨小梁排列的成骨细胞的活性增高；大量的异常巨核细胞增生；原始细胞中度增多，但无成片状或大的簇状分布，通常在0.100.20 之间；残存粒、红系成熟过程中的前
5、体细胞。AMMF临床经过凶险，死于骨髓衰竭或转化为 AML，化疗缓解率低，生存期小于 1 年。有人建议将 AMMF 列为 MDS 的一个亚型，并将以前所称的急性骨髓硬化症和恶性骨髓硬化症包括在内4 。 4白细胞异常染色质凝集综合征(SACCL) 白细胞异常染色质凝集(ACCL)可见于 MDS、AML、骨髓增殖综合征(MPS) 、反应性病态造血，但 MDS 中 SACCL 可达 75%以上。外周血单核细胞绝对值1.0109/L，嗜碱粒细胞不高，白细胞碱性磷酸酶(LAP) 积分高低不一。特征性改变是成熟粒细胞核染色质呈大的块状凝集，以清晰的常染色质带分开，使整个核染色质呈4碎块状而不见分叶状核，出
6、现 ACCL 现象，且 ACCL 比例可随病情进展及白细胞增多而增多5,6 。骨髓为高增生性，粒系增多，可见三系病态造血，嗜碱、嗜酸粒细胞比例不高。Ph 染色体阴性，DNA 分析未发现超倍体克隆，ACCL 的出现可能与异染色质、常染色质比例改变有关6 。SACCL 临床感染出血重，转白率低，生存期短，形态学有特征性改变，提示其可能为一独立的 MDS 亚型，但有人认为其仅为 MDS 病态造血的一种表现。 5伴病态造血的慢性中性粒细胞白血病(CNL-D) CNL-D 除 CNL 改变之外，外周血和骨髓均有以粒系为主，伴红系或(和 )巨核系的病态造血。 LAP 积分不一，Ph 染色体阴性，对治疗反应
7、差，部分病例转化为 AML-M1 型。因而认为其可能是一种少见的与慢性粒-单核细胞 白血病(CMML) 类似的 MDS 亚型7 。 对于兼有 MDS 和 MPS 特点的病例，争论较多。 FAB 协作组提出 CML、CMML、不典型 CML(aCML)可通过形态学区分，三者存在部分重叠8 。但随后的研究发现 ,虽然 aCML 预后差，但形5态学表现不均一，亦无一致性染色体异常9 。考虑 aCML 为一种独立性疾病尚早，aCML 可能是代表 MDS 的一个转化阶段。与研究 MDS 和 MPS 间区别的方向相反， Neuwirtova 等10 提出了一个广义的混合性骨髓增生异常综合征和骨髓增殖综合征
8、（mixed mDS-MPS）概念，包括了所有外周血有白细胞或 (和)血小板增多的MDS。作者认为可能在细胞分化程序紊乱的同时，细胞增殖程序也有上调性改变，所以出现了 MDS-MPS。虽然 MDS-MPS 可将SACCL、CNL-D、aCML、CMML 包括在内，但其临床表现、形态学特征、染色体异常、祖细胞培养、生存期与其他的 MDS 无显著差异，不具有独立预后意义。故 MDS-MPS 作为独立亚型提出尚值得商榷。 6低增生型 MDS( Hpo-MDS) 3069 岁与 70 岁以上 MDS 患者组中位骨髓细胞容积分别为 50%和 35%，经年龄校正后，二组分别有 20和 9的病例骨髓细胞容积
9、低于正常平均值11 ，说明 MDS 骨髓低增生是一个较普遍的表现。其中 RA 最多，RAEB 次之，而 RAS、难治性贫血伴原始细胞增多转化型(RAEB-t） 、CMML 较少12,13 。诊断主要依靠骨髓活检,骨髓细胞容积30或 60 岁以上者 20即可诊断。6鉴于骨髓增生度随年龄增高呈下降趋势，且 MDS 中老年患者多，Tuzuner 等 12建议用年龄校正后的骨髓细胞容积为标准。Fohlmeister 等14报告 Hpo-MDS 病理特点为骨髓结构紊乱，病态巨核细胞增生明显，常伴有轻度骨髓纤维化。最近，Maschek等13提出，与正常或高增生型 MDS 相比， Hpo-MDS 间质反应明
10、显，乳突状细胞增多，局灶性或(和) 间质性淋巴细胞浸润显著，而网硬蛋白增加不明显。Hpo-MDS 的外周血和骨髓其余各项参数、FAB 分型、核型、AML 转化率和生存期与正常或高增生型 MDS 之间无统计学差异12,13 。骨髓的低增生性无预后价值。 7儿童 MDS 儿童 MDS 年发病率约 4.0/10 万，占同期儿童血液肿瘤的9，与儿童 AML 发病率相近 15 。基本可依 FAB 标准分型，但RAEB，RAEB-t，CMML 所占比例高于成人 MDS，RAS 很少。约1/3 儿童 MDS 继发于有发生 MDS/AML 倾向的基因异常性疾病，此类儿童 MDS 发病早，多小于 2 岁，但异常
11、克隆标志检测阳性率、AML 转化率低于原发性儿童 MDS15,16 。但某些疾病如细胞线粒体病，血液系统病态造血可能是其多系统累及表现之一，而并不存在恶性的 MDS 克隆16 。 7幼年型粒-单核细胞白血病 (JMML)是一种特殊类型的 MDS，主要发生在小于 5 岁的男孩，有肝、脾肿大，皮肤浸润，外周血白细胞、单核细胞增多，骨髓原始细胞增多，染色体改变以单体 7 多见，体外培养髓系集落形成细胞可特发性生长，髓系前体细胞对细胞生长刺激因子，尤其是 GM-CSF 敏感性增高17 。1994 年国际粒-单核细胞白血病工作组提出了 JMML 这一名称，诊断标准15如下：白细胞计数13109/L ；
12、单核细胞绝对值1.0109/L；外周血存在幼稚粒细胞(中幼、早幼、原始粒细胞)；骨髓穿刺原始细胞0.30；除外 t(9;22)(q34;q21)或 bcr/abl重排。 儿童 MDS 与成人 MDS 相比，临床表现区别不大，但染色体改变主要为单体 7，其次为占有较小比例的三体 8 和 3 号染色体的改变15,16 。 8治疗相关性 MDS(t-MDS) 8t-MDS 和治疗相关性 AML(t-AML)是抗肿瘤治疗远期并发症之一。70 t-AML 由 t-MDS 进展而来，约占 AML 的1020 18,19 。一般 t-MDS/t-AML 中位潜伏期 45 年18 。 t-MDS 的发生和个体
13、敏感性，烷化剂、DNA 拓扑异构酶(Topo)抑制剂使用，化疗强度、持续时间有关；与放疗和原发病的相关性较小。烷化剂中苯丁酸 氮芥、马法兰致白血病作用最强，噻替哌次之，环磷酰胺和 treosulfan 最弱。放疗的致白血病作用较化疗弱。动物实验和临床观察表明，大剂量放疗组的 t-MDS/t-AML 发病率低于小剂量放疗组，可能大剂量放疗对骨髓细胞致死的同时也杀死了可能有恶变的细胞，而小剂量放疗却可能产生更多的带有损伤和突变的细胞20 。自体骨髓移植 (ABMT)的 t-MDS/t-AML 发病率为 9 18，异基因骨髓移植则很少有 t-MDS/t-AML 发生，可能是 ABMT 宿主细胞在移植
14、前放 /化疗中有累积性损伤21 。 因骨髓病态造血不显著和低增生伴纤维化，仅 1/51/2 的t-MDS 可依 FAB 标准分型22 。t-MDS 的骨髓衰竭症状明显。骨髓以三系病态造血为特征，早期主要为红系异常，可见红系高增9生、巨幼样变和环形铁粒幼细胞，粒、巨二系形态异常较轻微。骨髓纤维化易见。t-MDS 中进展的 FAB 亚型，复合染色体改变多，转白率高于原发性 MDS，生存期短。t-MDS 有三个连续发展的时期：全血细胞减少伴病态造血；症状明显的 MDS(RAEB 或RAEB-t)；AML。但 Topo 抑制剂所致者可直接进入 AML 期，与其它 DNA 损伤剂所致的 AML 不同，见
15、附表18,19 。Topo抑制剂所致 t-AML 染色体易位多累及 11q23 或 21q22。 附表 不同原因所致 t-AML 的临床特点 潜伏期 表现 病态造血 染色体异常 表型 Topo抑制剂 13 年 突然，无先兆 无 易位性多见 M4，M5，ALL 其它 DNA 损伤剂 46 年 有先驱 MDS 期 有 缺失性(5，7 号)多见 M6 ，M7 t-MDS/t-AML 应早期预防和发现。治疗前检查是否为化、放疗高敏性个体，治疗中检查是否有染色体改变和癌基因激活，检查有阳性发现者，应尽量选择非高危方案，并严密随访。 10参 考 文 献 1Hamblin t.Minimal diagnos
16、tic criteria for the myelodysplastic syndrome in clinical practice.Leuk Res,1992,16:3. 2Anttila P,Ihalainen J,Salo A,et al.Idiopathic macrocytic anaemia in the aged:molecular and cytogenetic findings.Br J Haematol,1995,90:797-803. 3Rosati S,Mike R,Xu F,et al.Refractory cytopenia with multilineage dysplasi:further c
