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1、1特殊类型前列腺上皮病变的诊断关键词 前列腺;上皮病变; 诊断前列腺是男性性激素的重要靶器官，体积虽小，发生的病变却复杂多样。近年来，随着对前列腺疾病研究工作的逐步深入，人们越来越认识到前列腺疾病的复杂性，其中特殊类型前列腺上皮病变及其诊断问题是近年来研究的重点内容。本文结合文献资料与收集的病理材料，对前列腺上皮病变的特征性形态变化及其诊断与鉴别诊断作一简要归纳总结。1 前列腺的组织结构和细胞类型前列腺实质组织由腺体、导管及间质成分组成1-2 。腺体可分为两类:大腺泡复层管状腺体，该腺泡内衬柱状上皮，形成许多较复杂的嵴状凸或乳头突向腺腔，腺泡腔大，轮廓不太规则，间质成分少。此类腺体主要分布于中
2、央区。中小腺体，其轮廓完整，腺腔内壁较平坦，上皮呈低柱状或立方状，间质成分较丰富。该类腺体主要分布在外周区、移行区及尿道周围区，这三个分区内的腺泡形态基本一致。前列腺不同区域的腺体或导管有四种不同的上皮细胞1-24 :分泌细胞（ secretary cells） ，数量最多，分布广泛，占正常腺体上皮的绝大部分。中心区分泌细胞浆深且颗粒多，分泌蛋白的浓度高;在外周区、移行区或尿道周围的分泌细胞核较小，细胞体积也较一致，胞浆多空泡而较透明，核呈空泡状，腺腔面较平整。该类分泌细胞可分泌 PSA 及 PAP 等许多物质进入精液。基底细胞（basal cells） ，呈长梭形或扁平行，与基底膜平行，其长
3、轴与腺腔垂直，核细长、丝状、深染，胞浆少或不明显。用高分子量角蛋白34E12 显示腺体基底细胞呈完整环状着色。内分泌细胞（endocrine cells） ，这类细胞位于基底细胞上，穿插于分泌上皮细胞间，可有部分突起与腺腔相通，且常有突起向侧面延伸。这类细胞属 APUD 系统细胞，能被 CgA、NSE 或 Syn 清楚标记显色，并能在电镜下观察到神经内分泌颗粒。移行上皮细胞（transitional cells） ，主要被覆在前列腺尿道和主导管，这些移行细胞的胞浆比膀胱移行上皮少。另外，在前列腺慢性病变过程中可出现化生性鳞状上皮或移行上皮。 2 特殊类型的前列腺上皮病变前列腺特殊类型的上皮病变
4、包括非典型腺瘤样增生（atypi-cal adenomatous hyperplasia，AAH） 、非典型基底细胞增生（atypical basal cell hyperplasia，ABCH） 、炎症后萎缩（postinflammatory atro-phy，PFA ）及萎缩后增生（postatrophic hyperplasia，PAH） 、前列腺上皮内瘤（prostatic 3intraepithelial neoplasia，PIN ） 、透明细胞筛状增生（clear cell cribriform hyperplasia，CCCH）与透明细胞癌（clear cell carcino
5、ma，CCC） 、腺癌的粘液分泌与粘液腺癌（ mucinous adeno-carcinoma of the prostate，MAP） 、宫内膜样增生（endometrioid hypep-lasia，EH）与宫内膜样癌（eudometrioid caninoma，EC ） 、黄色瘤样增生（xanthomatous hyperplasia，XH）与黄色瘤样癌（xanthomatous car-cinoma，XC ） 、特殊形态的小细胞癌（specific small cell carcinoma，SSC ） 、前列腺鳞化（prostatic squamous metaplasia，PSM）与
6、前列腺鳞癌（prostatic squamous cell carcinoma，PSC ） 。其中AAH、ABCH 、PFA、PAH、PIN、CCCH、EH、XH 及 PSM 是良性病变，但 ABCH、AAH、PIN 等具有潜在恶性，为癌前病变。这些特殊类型的前列腺上皮病变在病理诊断上易与其它不同类型的前列腺良恶性病变混淆。合理选用免疫组化 PSA、34E12 及35H11 等标记，熟练掌握各种不同病变的形态学特征对本组病变的诊断与鉴别诊断很有帮助。2.1 非典型腺瘤样增生这是一类有新腺体形成、易被误诊为癌的良性前列腺上皮增生性病变5 。病变区增生的腺体小，常呈簇状、局灶片状或境4界较清楚的结
7、节状病灶，腺体排列紧密，多为小腺体或大小腺体混合。新生的腺体内衬分泌上皮，立方形或柱状，分化成熟，胞浆丰富较透明。可见分枝乳头状腺体、异型性上皮细胞，但核仁不清或有小核仁。可有基底细胞或不连续节段存在。腺体间可有较少间质，偶见腺体背靠背现象。34E12 呈节段性基底细胞阳性。鉴别诊断中要注意将非典型腺瘤样增生（AAH ）与高分化前列腺癌及小腺泡癌鉴别，应重点抓住 AAH 是一局灶性小腺泡增生性良性病变，其结构上象癌，细胞形态不够癌，核可增大，可有不明显的小核仁，无明显癌浸润现象，找不到癌性腺泡。34E12 标记可见腺体有不完整节段性基底细胞呈阳性反应。这些特点与前列腺癌（prostatic c
8、arcinoma，PC）有本质区别。AAH 与 PC 的发病学关系尚未被确认，但现已发现高级别 AAH中 80%以上患者同时患有 PC;另一方面，PC 患者中伴有 AAH 病变又较多见，似乎证明 AAH 与 PC 的发病学关系较密切。 2.2 非典型基底细胞增生前列腺基底细胞增生（basal cell hyperplasia）是良性前列腺增生的一部分，有多种不同的形态学表现。非典型基底细胞增生（ABCH）是基底细胞增生中的一种特殊类型，是一类具有恶变潜能的癌前病变，主要表现为增生的基底细胞出现非典型特征，即细5胞核增大，染色质变浓，核异型性较明显，尤其是出现较明显和突出的核仁，但无浸润性改变及
9、组织结构的破坏，34E12 标记增生的基底细胞显阳性6 。诊断中若发现前列腺组织中异形增生的基底细胞出现突出的核仁占 10%以上者应视为 ABCH，并在病理诊断报告中予以注明提示。ABCH 易被误诊为癌，鉴别诊断中应重点注意与前列腺基底细胞癌鉴别。 2.3 炎症后萎缩与萎缩后增生这是另一类易与前列腺癌混淆的良性增生性病变。前列腺萎缩后增生（PAH）是在前列腺炎症后萎缩（ PFA）的基础上发生的病变，可以认为没有 PFA 就可能无 PAH 病变出现 7 。因此，要正确认识 PAH，首先应对 PFA 有明确的认识与了解，并能在前列腺切片中正确识别。2.3.1 炎症后萎缩 在老年人前列腺及 BPH
10、组织中，PFA 病变较常见。萎缩性改变主要表现在腺体及腺上皮细胞的变化。其形态学变化可分为二种类型:一类是由于前列腺间质的炎症及纤维组织增生，穿插分隔前列腺腺体，使被分隔的腺腔变小，轮廓不圆整，并伴腺上皮细胞的萎缩;另一类呈现囊状萎缩，这是一种较常见的局灶性病变，表现为腺腔扩张成球囊形，上皮变扁平，细胞变小或胞质减少，腺腔内分泌物增多。多见于外周区，呈节段性分布。尽管6PFA 有时可与腺癌混淆，但大多数易于识别。2.3.2 萎缩后增生 PAH 与 PFA 在形态上有明显不同，表现为腺泡形状轻度不规则，腺泡上皮增生，数目增多，胞核增大，染色质增多，胞浆较丰富。PAH 腺体可局灶分布或片簇状聚集。
11、若观察不细或对其形态结构认识不足，易被误诊为癌。鉴别诊断中应重点抓住 PAH 为非浸润性腺泡，腺体的基底膜完整，基底细胞层可完整或间断存在，34E12 显示基底细胞呈连续环状或节段性阳性，腺上皮核仁不明显或见小核仁，不见核分裂像，核异型性小。2.4 前列腺上皮内瘤自 1973 年 Richart 等提出“上皮内肿瘤”的名称以来，该名称在宫颈、胃肠、呼吸系统及前列腺病变的诊断中均得到了较广泛应用。目前，文献中对前列腺上皮内瘤（PIN）的报导较多，对其认识也渐趋一致。归纳起来，应重点了解 PIN 的基本概念、形态特征、鉴别诊断及其与 PC 的发病学关系。从概念上讲，PIN 是指在原有的前列腺导管、
12、腺泡结构的基础上发生的导管或腺泡上皮的异常增生，没有新腺体的形成。其形态学特征表现为腺管上皮细胞增生，层数增多，排列拥挤，细胞核密集，或核重叠有异型性，核仁增大，染色质变浓8 。增生的7细胞常呈簇状、微乳头状、筛状、平坦状，或上皮细胞增生使腺体扭曲扩张或变小，但腺体的基底膜可完整存在。目前，已将 PIN 统一分为低级别和高级别两个分级，认识的重点是高级别 PIN。用 34E12 标记发现高级别 PIN 的腺体基底细胞不连续存在或节段缺失。高级别 PIN 已被公认为是癌前病变，与浸润性 PC 的关系十分密切，且二者间常有形态学移行或过渡关系。值得注意的是若在 BPH 标本的组织切片中观察到高级别
13、 PIN 时一定不要轻易放过，最好多取材，多切片，或将全部摘除的前列腺标本连续全部取材制片，这对发现早期 PC 极有帮助。由于高级别 PIN 的组织构形多样，鉴别诊断中应根据其形态结构变化与相关的病变进行鉴别，如应注意与萎缩后增生、导管内乳头癌、筛状增生或筛状癌、透明细胞癌、非典型基底细胞增生鉴别。病理医师应在正确识别不同良恶性上皮病变的形态特征后，联合选择 PSA、34E12 及 35H11 等免疫组化标记，对鉴别诊断很有帮助。2.5 透明细胞筛状增生与透明细胞癌前列腺透明细胞筛状增生（CCCH）是一种罕见的良性结节 状增生，1980 年被 WHO 所承认，1985 年 Gleason 将其
14、描述为透8明细胞筛状增生及旺炽性良性乳头状增生（florid benign papillary hyperplasia） 。此种病变多见于移行区，也可见于其他部位。其形态表现为增生的腺体成片、散在或夹杂于非透明细胞腺体中，部分或全部腺体上皮均为一致性改变，或呈筛状结构，上皮细胞浆浅染透明，核多位于胞质中央或中下区，核圆或卵圆形，形态较一致4 。有的腺体上皮基底部可见基底细胞层。CCCH 可出现 PIN病变，或见到不同程度的基底细胞增生。CCC 与 CCCH 共同的特征是胞质透明，区别在于前者具有癌组织浸润性生长、癌细胞的异型性及组织结构的破坏。癌组织呈腺样、筛状、散在、实性片状或无序杂乱排列，
15、可见核分裂像。由于癌组织的构型不同，故有透明细胞腺癌或透明细胞筛状癌等名称。不论是 CCC 还是 CCCH，PSA 标记均呈阳性反应，34E12 标记发现 CCCH 基底细胞阳性，CCC 因缺乏基底细胞而呈阴性。同时，PSA 可作为前列腺 CCC 与转移性非前列腺 CCC 鉴别的重要依据。2.6 前列腺癌的粘液分化与粘液腺癌前列腺分泌上皮可分泌粘液，良性上皮分泌中性粘液，酸性粘液为恶性上皮分泌。在前列腺腺癌中伴有多少不一的腺腔内粘液成分较常见。Mcneal 等曾在 100 例前列腺腺癌中发现 33 例伴有酸9性粘液分泌，且最常见于 Gleason3 级的腺癌，粘液物常充填在癌性腺泡腔内，一般不
16、形成粘液湖。我科曾收集 158 例 PC 中，发现36 例癌性腺泡腔内充有酸性粘液，全部 PC 中均未见有粘液湖形成。粘液腺癌（MAP）则不同，作者曾报告 5 例 MAP，形态学观察发现每例癌间质内均有大片粘液湖，显著扩张的腺腔内含有大量酸性粘液。癌细胞体积小，核多呈小圆形、卵圆形或轻度异形，染色深，核分裂像少见，未见柱状、高柱状及杯状细胞，癌组织中无明确乳头状结构9 。肿瘤细胞显 PSA 强阳性，35H11 及34E12 阳性。诊断 MAP 时应重点掌握粘液成分占据癌组织的多少，如果 25%以上的腺腔充有粘液或伴有粘液湖形成，诊断 MAP 成立。反之，若25%的癌性腺泡伴有少量酸性粘液，且无粘液湖形成者则不能诊断为粘液腺癌。MAP 的鉴别诊断主要与转移性粘液腺癌区别，重点是作PSA 标记，阳性者支持 MAP，阴性者否定。另外，癌细胞形态也是鉴别诊断的重点之一。2.7 宫内膜样增生与宫内膜样癌前列腺宫内膜样增生（EH）
