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1、1炎症性肠病免疫学研究进展 摘要炎症性肠病是临床一类病因不明，治疗棘手的严重疾患，且由于其具有恶变倾向而对患者造成更大的威胁。本文从免疫学的角度综述了炎症性肠病病因和发病机理的研究进展，以期能找到特异的治疗方法和途径，阻断疾病的发展，或者从根本上预防炎症性肠病的发生。 炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)包溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）和克隆氏病（Crohns disease,CD)，是胃肾肠道中除恶变外最严重的疾病之一，其病因和确切的发病机理目前仍不清楚。一般认为是在遗传物质基础上，由于抗原刺激和体内免疫系统的激活，各种环境因
2、素相互作用而引起一种以肠道炎症为主要表现的慢性疾患1，2。目前免疫因素在 IBD 发病中的作用已经得到肯定且研究日益深入。本文就迄今为止国内外对 IBD 的病因的发病机理在免疫学上的研究进展作一综述。 1 回顾 2多年来，有许多学者提出了 IBD 的各种致病假说。 1984 年，Chiodini 等 3首次在 CD 患者的病变组织中分离出副结核分枝杆菌，随后 Sanderson 等4应用 PCR 扩增技术证实并提出了副结核分枝杆菌与 CD 之间的病因学关系。还有研究认为5，机体免疫系统的异常是诱发 IBD 的重要原因。1992 年，Pavli 等6提出传入肢理论，认为微生物及饮食等大分子抗原和
3、机体肠粘膜通透性增高是 CD 发生的因素之一。1996 年国际 IBD 会议上，普遍认为 IBD 有基因易感性和遗传特质性，并将饮食、吸烟、产期事件、阑尾切除术、口服避孕药等列为诱发 IBD 的危险因素。 2 IBD 与 MHC IBD 与免疫系统的激活及免疫细胞产物之间的关系非常密切。无论细胞免疫还是体液免疫，人类白细胞抗原（HLA）的限制在免疫反应中起了关键作用。正常的结肠上皮不表达 HLA- 类抗原，但在 IBD 活动期却具有表达能力，使得上皮细胞成为抗原提呈细胞而导致进一步的免疫激活。Toyoda 等7 用分子学基因分类及结合使用 PCR 等位基因特异性寡核苷肽杂交技术系统研究了 HL
4、A-类基因与 IBD 的关系。结果表明，CD 患者的 HLA-DR1 出现率增加（P 0.05)，UC 患者的 HLA-DR2 出现率增加（P0.01)，而3HLA-DR4 与 HLA-DRw6 出现率均减少（ P0.05） 。Masuda 等8 研究则发现，DR4 出现在左半结肠的频率比全结肠炎高，DRw11-DR2 结合型在全结肠炎患者中有非常高的检出率，而在患者行结肠切除术后，DRw11 出现率减少。 3 IBD 与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA ） ANCA 是一组针对中性粒细胞和单核细胞颗粒蛋白的特异性抗体。近几年 ANCA 与 IBD 的关系是研究热点之一，进展很快，已证实大部分
5、UC 患者血清中存在 ANCA。ANCA 采用免疫荧光检测可分为胞浆型（cANCA）和核旁型（pANCA） ，后者与 IBD 相关。对 pANCA 研究发现普遍人群中阳性率为 2.9%，CD 患者阳性率为10%20%，而 UC 患者的阳性率达 50%85%。反映了病变过程中机体存在免疫功能紊乱。由于 ANCA 在 UC 患者中呈家族聚集现象，有希望成为 UC 较特异的血清标记物9。 4 IBD 与血小板异常10，11 4近年来研究发现 IBD 患者存在着血小板形态和功能的异常，表现为血小板体积缩小，活化增加，促炎和促血栓作用增强，在IBD 粘膜损伤中起重要作用。血小板活化可释放出多种炎性介质，
6、如血小板活化因子（PAF） ，12- 羟二十烷四烯醇酸（12-HETE） 、转化生长因子 （TGF ） 、氧自由基等，促使其他炎症细胞聚集、趋化、或者通过调节其他炎性细胞活性，参与 IBD 肠粘膜的炎症反应。如可激活中性粒细胞释放大量 PAF，后者进入肠系膜血循环，可延长或促进血小板活化。致敏的血小板接触适当抗原可使其表面的IgE 受体活化产生自由基，氧自由基不仅能造成细胞毒性损伤，还可作为促进血小板活化的介质，从而形成恶性循环，导致肠粘膜的病理损伤。关于血小板异常的发生机制，有待于进一步的研究阐明。5 IBD 与 NO12，13 大量资料证实，NO 参与了 UC 发生过程中的炎症和组织损伤。
7、对 UC 活动期患者的结肠粘膜作还原型辅酶 （NADPH）检测发现：粘膜隐窝中还原型辅酶依赖性黄递酶（NADPH-diaphourase,Nd）染色增多，表明在 UC 中有一氧化氮合酶（NOS ）诱导存在。NOS 分为原生酶（cNOS）和诱生酶5（iNOS）两种，在 UC 结肠粘膜层主要以 iNOS 为主。NO 在 UC炎症过程中充当了双重角色，即 NO 既有保护作用，又有杀伤毒性和促炎作用。在炎症初期，可抑制激活的巨噬细胞和 T 细胞的功能，并能抑制血小板聚集，防止血栓形成，同时抑制髓过氧化物酶的活性，保护上皮屏障及促进上皮修复。随着炎症的发展，大剂量 NO由 iNOS 催化产生，从而一方面
8、可通过伴随产生的自由基损伤组织，另一方面启动机体免疫防御系统，如巨噬细胞、中性粒细胞，抑制靶细胞内 DNA 复制，或者介导细胞内传递，降低靶细胞内cAMP/cGMP 比例，激活 NK、LAK 细胞，直接增强其细胞毒性。若作用过强，即可造成正常组织的损伤。 6 IBD 与细胞因子(cytokkines,CK)14-16 CK 是免疫效应细胞间的信息传递中介，主要由活化的 T 细胞产生，与 IBD 发病有关的 CK 包括 IL-1、 IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-11、IFN- 和 TNF- 等。CK 既可以使大量的 T 细胞，尤其是 CD4+T 细胞迅速分裂、增殖，形
9、成致敏淋巴细胞，又可以活化粒细胞、增强 NK 细胞和 LAK 细胞的杀伤力，并诱导粘附分子表达及肥大细胞脱颗粒，以增进炎症反应。根据已有的研究资料，认为 IL-1、IL-2 在 IBD 发生中起的作用非常重要。T 细胞活化产生6的 IL-2 可通过激活 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞产生多种 CK，从而参与 IBD 的炎症过程。TNF- 也是 CD 粘膜损伤的重要介质。用抗TNF 抗体和重组人 IL-10、IL-11 治疗 CD 病人，已发现可以使肠道炎症很快消退。IBD 炎症粘膜的内皮细胞成为抗原提呈细胞向CD4+T 细胞提呈 MHC-类抗原后，也有诱导 CK 异常表达。 7 IBD 与其他
10、TCR 在 T 细胞发生效应过程中起了重要的作用。Waters 等17发现 TCR-a 缺陷小鼠在 89 月龄时可自发 IBD，而在 1 周龄时感染 Cryptosporidium parvum 后，4 周龄时即可诱发 IBD，两者病变相似，即在肠粘膜固有层内均有单核细胞的浸润和增殖。加速IBD 发生的机制目前尚不明确，但由此可看出 TCR 在维持正常非炎症的肠道免疫调节中可能起着潜在作用。 Vainer 等18研究认为，选择素（E- 、P-和 L-）及它们的配体、ICAM-1、VCAM-1、VLA-4 和整合素 等细胞粘附分子（CAM）在 UC 和 CD 患者肠病变中有重要作用。用于治疗 I
11、BD 的经典药物一糖皮质激素和 5-氨基水杨酸的作用机制即部分与 CAM7的合成与功能有关。另外，在 IBD 患者局部粘膜和血清中均还检测到较高的 LTB4、LTC4、LTD3、LTE4、组胺、前列腺素及未分化胸腺细胞等，认为均可能与 IBD 发病有关。 8 小结与展望 一般来说，免疫系统的慢性激活都有其始动因素存在：隐性感染；粘膜通透性增高；内皮细胞向 T 细胞递呈抗原增多；在免疫调节上出现有利于发生慢性免疫反应的一些微小变化。IBD 尽管与免疫因素关系非常密切，但也不似经典的自身免疫性疾病。Fiocchi等19曾对 131 例 IBD 病人及其健康家属作了抗肠上皮抗体测定。结果表明，该抗体
12、引起的特异性细胞溶解率在 IBD 组要远远高于普通胃肠道疾病对照组和自身免疫性疾病组。 Yang20把 IBD 的可能发病机理描述成两个阶段：第一阶段，某种始动损害因子在其他因素促进下，作用于肠粘膜并导致组织损伤。这些损害因子可来源于肠腔内的刺激物，如食物抗原或特续存在感染的微生物。同时，粘膜屏障本身存在缺陷，使其得以穿过粘膜。粘膜免疫系统的调节也有异常，或者因为机体对腔内刺激物的8粘膜反应起下调作用的反馈机制有缺陷，于是对刺激发生过度反应；疾病发生的第二阶段包括炎症反应的展开与扩大。几种类型的细胞，包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞，聚集在最初损害的部位。这些免疫和炎症细胞继发产生
13、一系列的介质，如 CK、廿烷类（Eicosanoids)、自由基及补体通路的成分， 最终导致 IBD 的发生。 总之，IBD 病因和发病机制复杂，涉及到免疫学、遗传学、分泌学以及环境因素等多方面的问题。研究 IBD 的致病机理是为了能找到特异的药物，阻断疾病的发展，或者从根本上预防 IBD 的发生。相信随着对 IBD 研究的深入，必将全面的认识医学上这一顽症，并发现更多更有效的药物以使患者获得痊愈。参考文献 1 Merger M et al.Semin Immunol,1998;10(1):69-78 2 Papadakis KA et al.Gastroentreol Clin North
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