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1、1炎症因子在急性冠脉综合征中的作用 【摘要】目的 动脉粥样硬化 (atherosclerosis，AS)不仅仅是脂质沉积病，实质是一种慢性炎症增生性疾病，炎症反应在病变发展和粥样斑块的不稳定化过程中起了主要作用，炎症因子参与了动脉粥样硬化斑块形成和破裂，而粥样斑块破裂继发血栓形成是急性冠脉综合征发生重要病理机制,故炎症反应及相关细胞和因子可能是一重要的触发机制。本文就急性冠脉综合征发病过程中几种重要的炎症细胞因子：C-反应蛋白 (C-reactive protein，CRP)、血清淀粉样蛋A(Serum Amyloid A,SAA)、新喋呤、黏附因子用机制作一综述。 【关键词】急性冠脉综合征炎
2、症因子；C-反应蛋白血清淀粉样蛋 A新喋呤黏附因子 急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是一组以冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、出血继发血栓形成为基本病理生理特点，以急性心肌缺血和/或心肌坏死为共同特征的临床综合征，病死率较高，严重威胁人类健康。近年很多研究表明：炎症反应贯穿着动脉粥样硬化和 ACS 发病过程的始终，许多炎症介质、细胞因子、脂质、自身抗体可以活化炎症细胞，释放多种降解斑快基质的蛋白水解酶类和一些毒性物质，例如基质金属蛋白酶(matri metalloproteinases,MMPs)、间质胶原酶、纤溶酶、弹力酶等，导致斑块不稳定乃至破裂，进一步引
3、发血小板的活化，形成血栓；故炎症反应是斑块破裂后引发 ACS 的主要原因 1。动脉粥样硬化2不仅仅是脂质沉积病，炎症反应在其发展和粥样斑块的不稳定化过程中起了主要作用。研究与急性冠脉综合征发病有密切关系的炎症因子的作用机制可以为临床治疗提供一定的指导意义。 1 C-反应蛋白 (C-reactive protein，CRP)在动脉粥应硬化 ACS发病过程中的作用 1.1C-反应蛋白的生物学特性 C-反应蛋白作为人体非特异性炎症的最敏感的标志物之一，是一种 球蛋白，最初是因为能与肺炎球菌荚膜 C 多糖物质反应而得名的急性期反应蛋白,参与全身或局部炎性反应。其相对分子质量约为120103,分子量为
4、105KD，由 5 个(每个含 206 个氨基酸)相同单体以非共价键构成,是由白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-)等炎性细胞因子刺激 dnnovo 肝细胞和上皮细胞合成。具有与 IgG 和补体相似的调理和凝集作用 ,促进巨噬细胞的吞噬功能,刺单核细胞表面的组织因子表达及其他调节免疫功能,因而 CRP 的高低与疾病的炎症反应程度关系密切。在正常人血清中的含量极微，一般少于 10mg/L,但在急性炎症反应阶段其含量可迅速增加 100 多倍。 C-反应蛋白主要是在白细胞介素-6(IL-6)的调节下由肝细胞合成，而 IL-6 的表达和释放是由白细胞介素 -1
5、（IL-1 ）和肿瘤坏死因子-（TNF-）诱导的。这两种细胞因子与动粥样硬化斑块形成和 ACS 的炎性过程有关 2。 1.2C-反应蛋白在 ACS 的可能作用机制 CRP 可与其配体如脂蛋白、溶血卵磷脂结合 ,通过结合 C1q 和 H3因子经典途径激活补体系统,产生大量终未攻击复合物和终未蛋白C5b-9,从而造成血管内膜损伤3；CRP 诱导巨噬细胞产生组织因子、纤维蛋白原，促血小板凝集、纤维蛋白合成并能激活凝血因子及组织纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的作用,机体凝血 ,纤溶机制失衡,从而促进冠状动脉内血栓形成,冠状动脉事件的发生。从冠心病患者尸检发现证实,粥样斑块中有大量的炎性细胞（如单核
6、细胞、巨噬细胞和 T 淋巴细胞、泡末细胞和肥大细胞）聚集，其中巨噬细胞和 T 淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分，斑块的纤维帽中侵入的巨噬细胞越多，斑块就越脆弱4，ACS 斑块破裂常见部位发生于粥样斑块的肩部（即正常内皮和斑块病变的交界处）,此区炎性细胞反应最多,CRP 沉积亦较多5。但国外 Li6等人的研究发发现：CRP 可以上调补体结合蛋白，保护内皮细胞,预防补体介导的细胞损害，提示了 CRP 在血管壁中可能同时起这促进和抑制动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的作用，是 AS 形成过程中重要的调节因素之一。目前这方面研究的重点还是 CRP 在动脉粥样硬化、急性冠脉综合征病
7、变进展中有害的一面。 1.3检测 CRP 在动脉粥样硬化和冠心病发病中的意义 大量研究已经证实炎症对冠心病的形成起着重要作用,动脉粥样硬化（AS）斑块形成是一个局部和系统的炎症过程，局部炎症反应的增强,加剧了 AS 斑块胶原基质的降解、纤维帽变薄，使斑块的不稳定性增加，形成了易损斑块。易损斑块在血流的剪切力和或冠脉痉挛等因素的作用下发生破裂，诱发血小板激活、黏附、聚集，血4栓形成是造成冠脉严重狭窄以至完全闭塞的主要原因，也是急性冠脉综合征（ACS）目前主要的发病机制，其中 AS 易损斑块的破裂现已视为 ACS 发病过程中最终要的始动环节。CRP 作为一个敏感的炎症标志物，不仅能敏感的反映机体炎
8、症反应的存在，而且其本身具有促进炎症以及斑块破裂，甚至诱发血栓形成的作用。 Anderson 等报道，冠心病患者( 冠脉造影证实)血清 CRP 水平是正常的 2 倍，AMI 患者血清 CRP 水平则升高 4 倍7 。研究还发现，斑块破裂前血清中高敏 CRP(hs-CRP)水平明显高于未破裂斑块，说明通过检测血清炎性因子水平，能够间接反映斑块的易损性，可以作为预测斑块破裂的标志物；斑块破裂后，hs-CRP 明显高于斑块破裂前，充分说明炎症反应不仅是斑块破裂的促发因素，也是斑块破裂后的继发性改变，hs-CRP 反映斑块炎症的敏感性较高，可以作为斑块破裂的敏感的血清学指标。 Adhnoutaleb
9、等发现 CRP 与急性冠脉事件有明显相关性8，当血清 CRP 浓3.6mg/L 时，心绞痛患者冠脉事件危险性增加 2 倍9。ACS 容易发生 AMI 及猝死，其病理基础是不稳定斑块，所以通过测定血清 CRP 水平的高低尽早预测其发生心血管事件(UA、AMI 、心源性猝死)的危险性是很有意义的。 2血清淀粉样蛋白 A(Serum Amyloid A, SAA) 2.1SAA 的生物学特性 血清淀粉样蛋白是最近发现一种新的脂肪细胞因子，作为一种急性时相蛋白，在急、慢性炎症和创伤时，血清中的浓度显著升高。5人血清中 SAA 水平的升高增加了患心血管疾病的危险性。新近的动物研究支持 SAA 在动脉粥样
10、硬化(atherogenesisAS)中起一定作用这一假说。SAA 可能通过与相应的受体 Tanis 蛋白质的相互作用参与炎症、心血管疾病、2 型糖尿病的发生。 血清淀粉样蛋白 A 是由同一簇基因编码的一组多形性蛋白家族，包括急性血清淀粉样蛋白 A（A-SAA） 、组成性血清淀粉样蛋白A（C-SAA） 。多种哺乳动物体内都发现了 SAA 基因，人类的 SAA基因包括高度同源的 SAA1、SAA2、不表达的 SAA3 及较少的SAA4，在 4 类 SAA 基因中都发现有 NF-B 和 C/EBP 转录因子识别序列，2 个转录因子协同作用或是各自结合在 BZIP 或 REL 结构域对 SAA 基因
11、的转录有着重要的作用。另外其他转录因子也被发现在 SAA 基因的调控中发挥了作用10。过去认为 SAA 合成的主要部位在肝脏，动物研究一直认为肝脏组织是血清 A-SAA 主要来源；最近研究发现，A-SAA 主要在人的脂肪细胞表达，而非肝脏组织，是一种新的人脂肪源性细胞因子11。近年来 Walder 等发现一种新的蛋白质-Tanis，是存在于肝脏的血清淀粉样蛋白 A（SAA）受体，和炎症及 2 型糖尿病有着密切的关系。 2.2SAA 与炎症反应和动脉粥样硬化 SAA 和免疫炎症反应有着密切的关系:SAA 的浓度在急性反应期可以升高 1000 倍，是由 IL-6，TNF- 等前炎症因子特别是 IL
12、-6 经由 C/EBP、SAF 和 NF-KB 受体介导的信号转导途径使 SAA 基因转录增加。研究发现 SAA 是一种新的前炎症性脂肪源性细胞因子，不6仅仅是一个炎性标记物，而是一低度炎症信号的触发剂，同时也是一种化学趋化因子，可以吸引免疫细胞如单核细胞、多型核白细胞等参与免疫反应。令人感兴趣的是 SAA 也具有免疫抑制作用，研究发现在对大鼠的研究中 SAA 可以抑制 IL-1 和 TNF- 诱导的发热。而且 SAA 能结合白细胞类似于其他载脂蛋白如 apoA-I，能阻止组织损伤造成的局部氧化爆发反应，最近得知 rhA-SAA 能够阻止白细胞的迁移和脱颗粒12。 SAA 通过结合 HDL 来
13、识别结合吞噬细胞和内皮细胞，损伤 HDL的功能促进吞噬细胞内胆固醇的外流。同时也加强单核细胞的化学趋化和黏附。更是一种能结合细胞外血管蛋白聚糖的载脂蛋白，而结合蛋白聚糖载脂蛋白对于脂蛋白的滞留作用在动脉粥样硬化形成中起了关键作用。体外研究发现，SAA 能取代 HDL 中的 apoA-I，在小鼠用脂多糖诱导的急性炎症导致了 HDL 结构的重塑。此外，含脂量较少的 SAA2 还能通过依赖 ABCA-1 和不依赖 ABCA-1 的机制促使胆固醇从巨噬细胞和其他细胞中释放13-14。 目前 SAA 与动脉粥样硬化密切相关的证据主要来源于临床流行病学研究。在多项观察和前瞻性研究中发现，心血管疾病的危险性
14、随血清 SAA 水平的升高而升高15。此外，在心血管疾病危险增高的疾病如肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征、2 型糖尿病和类风湿性关节炎等疾病状态下，其血清 SAA 水平亦显著升高16-18。因此，长期、慢性低度的 SAA 升高与心血管疾病危险性的升高密切相关。在感染和急性炎症过程中 SAA 的急性升高可能对机体的防御是有益7的。而在代谢综合征、T2DM 和其他慢性炎症中长期轻度的 SAA 升高，则可能是有害的。潜在的结果包括刺激单核细胞黏附及聚集到动脉壁和增加运输胆固醇到动脉壁细胞，这两种过程都可能导致动脉粥样硬化的形成和进展。由于 SAA 与蛋白多糖相结合19-20，慢性炎症可能使含有 SAA
15、的 HDL 与细胞外的血管蛋白多糖结合变得更加容易，血管蛋白多糖对脂蛋白结合在巨噬细胞源性泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化的所有阶段中都起着重要作用21-22。此种作用可以阻止 HDL 参与胆固醇的逆向运输和动脉壁的氧化过程。SAA 还能刺激降解的蛋白酶如胶原酶和基质金属蛋白酶的表达，亦可能引起斑块的不稳定和破裂。 上述 SAA 是通过影响脂蛋白的代谢造成动脉粥样硬化的形成，而胰岛素抵抗阶段早期所致的内皮功能紊乱同样可以加快动脉粥样硬化的形成。C 反应蛋白、 IL-1、IL-6、TNF- 等前炎症因子诱导下通过 NF-B 而浓度升高而引起胰岛素抵抗，高胰岛素血症加快了内皮功能紊乱进而加快动脉粥样硬
16、化的形成。作为急性时相蛋白的SAA 可以造成 IL-1、IL-6、TNF- 等水平的升高无疑可以通过这一途径发挥重要的作用。但它在其中发挥了直接的作用还是间接的作用有待深入研究。 3新喋呤 3.1新喋呤生物学特性 蝶呤物质是从三磷酸鸟苷中衍生出来的喋啶混合物，是四氢生物喋呤生物合成途径中间产物，是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸酶羟化8过程中的辅酶。人体中新蝶呤是一种生物学上稳定的低分子化合物，有人认为新蝶呤是 -干扰素(INF-)诱导单核/ 巨噬细胞活性增强的一个特定标志，因为巨噬细胞一旦被 INF- 激活，即能合成新蝶呤；并且体外实验也表明 T 细胞活化产生的 INF- 可刺激单核/巨噬细胞活性增强，分泌新蝶呤。细胞通过以下二种方式作用于单核/巨噬细胞：一种是通过 INF- 直接提高关键酶环水解酶 I 活力使合成新蝶呤前体物质三磷酸鸟嘌呤核苷增加；另一种是使三磷酸二氢新蝶呤增加
