第章医药物设计的基本原理和方法

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1、第三章 药物设计的基本原理和方法 Basic Principles and Methods of Drug Design 1 主要内容 第一节 概论 Introduction 第二节 先导化合物发现的方法和途径 Approaches for Lead Discovery 第三节 先导化合物的优化 Lead optimization 第四节 药物的结构与药效关系 Structure Activity Relationships 第五节 定量构效关系方法简介 第六节 计算机辅助药物设计 Computer Aided Drug Design CADD 2 药药物化学 第三章 药药物设计设计 的基本原

2、理和方 法 Charpter 3 Basic Principles and Methods of Drug Design 第一节 概论 Introduction 新药设计的目的是寻找具有 高效 低毒的新化学实体 new chemical entities NCE 药物化学 设计和发现新药 药物设计 两个阶段 先导化合物的发现 lead discovery 先导化合物的优化 lead optimization 3 因先导化合物存在着某些缺陷 如活性不够高 化学结构不稳定 毒性较大 选择性不好 药代动力学性质不合理等 需要对先 导化合物进行化学修饰 使之发展为理想的药物 这一过程称为 先导化合物的

3、优化 先导化合物 lead compound 简称先导物 又称原型物 是通 过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质 先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法 4 目前发现先导化合物的新的进展还有 通过组合化学的大规模筛选或应用反义核苷酸技术等 第二节 先导化合物发现的方法和途径 Approaches for Lead Discovery 先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性 的化合物 可进一步优化而得到供临床使用的药物 发现先导 化合物的途径和方法很多 主要有以下几种 通过随机发现 从天然产物的活性成分中发现 以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现 基于体内生物转

4、化的代谢产物而发现 观察临床副作用而发现 基于生物大分子的结构而发现等 5 一 随机发现 Accidentally Discovery 在药物化学发展历史中 通过偶然事件而意外发现了先导化合 物 进而发展了一类新型药物 例子很多 如青霉素的发现 1929年 英国医生 Fleming发现已接种金黄 色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染 污染物邻近细菌明显遭到溶 菌 他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制 作用 因此把这种霉菌放在培养液中培养 结果培养液有明显 的抑制革兰氏阳性菌的作用 从此揭开了青霉素研究的序幕 6 二 从天然药物的活性成分中获得 From Active Component

5、Of Natural Resources 天然药物是人类使用最早的药物 从天然产物如动物 植物 海洋生物 矿物中得到的有效成分 往往有独特的结构和药理 作用 是先导化合物的重要来源之一 另外 某些微生物的代 谢产物常常也具有活性成分 人类已从细菌培养液中分离出了 不少抗生素 这些均是天然产物的活性成分 可直接作为药物使用 同时又 是良好的先导化合物 可发展多种合成和半合成类的药物 目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的 如抗肿瘤药长春碱 抗疟药奎宁 心血管药物利血平 镇痛药吗啡 解癌 药阿托品 由细菌发酵得到的青霉素 四环素 阿霉素等 7 由于天然产物资源有限 有效成分含量一般很低 而且

6、大多数 结构复杂 往往要进行结构简化 保留必要的药效团结构 才 能发展成为便于合成的药物 在药物化学发展中 这种例子处处可见 如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因 Cocaine 经结 构简化 除去五元环 得到 优卡因 经研究发现 酯的结 构是必需的药效团 而杂环是可以简化的 继续简化得到对氨 基苯甲酸酯类局部麻药普鲁卡因 Procaine 8 青蒿素 Artemisinin 是我国从植物黄花筒中发现的抗 疟有效成分 是一个优良的先导物 对其10位结构优化 得到醚类和酯类结构 如蒿甲醚 Artemether 和青 蒿硫酯 Artesunat 活性均超过青蒿素 10 10 10 9 从红豆杉树皮

7、中分离出的紫杉醇 Paclitaxel Taxol 是一种二萜化合物类的抗癌药 但红豆杉树生长慢 来源有限 紫杉醇含量低 约为0 01 而且水溶性差 以它作为先导物进行结构修饰 优化得到半合成的多 西他赛 Docetaxel Taxotere 水溶性好 抗肿瘤作用 比紫杉醇强1倍 随着陆地资源的日益减少 海洋生物是新的先导化合物来 源 海洋生物的生活环境与陆地生物汇异 海洋生物的多 样性 复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性 复 杂性和特殊性 10 三 以体内内源性活性物质作为先导化合物 From Immanent Active Substance 人体是由各种细胞 组织形成的统一机体 通

8、过各种生化反应和生理 过程来调节机体的正常功能 研究这些主化反应和生理调节过程 可 发现药物设计的新靶点 也是先导化合物设计的源头之一 生命学科的发展 为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔前景 通过研究分子药理学 以作用于体内的酶 受体 离子通道等活性 物质为靶点 分析其作用机理 可以使药物设计更为合理 是目前发 现先导化合物的重要途径 体内的内源性活性物质除受体 酶外 还有神经系统所释放的各种 神经介质 如乙酸胆碱 内分泌系统所释放的调节物质 如胰岛素 各种氨基酸 如 氨基丁酸 及各种多肽 如脑啡肽 等 体 内这些活性物质的配体和自动调节控制过程中的每一个环节都是药 物设计的靶点 可视为

9、广义的先导化合物 是药物设计的新思路 11 体内的组胺有多种生物活性 组胺的受体有H1 H2等亚型 可产生不同的生理活性 以H受体的配体组胺为先导化合物 保留乙胺链 对咪唑部分进行改造 设计出了H1受体拮抗剂 因而发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药 组胺作用于H2受 体时 可刺激胃酸分泌 通过研究H2受体的功能和组胺的结构 后 以组胺为先导物进行化学修饰 发现了H2受体拮抗剂类抗 溃疡药物 如西咪替丁 Cimetidine 等 用于溃疡病的治疗 12 四 从药物代谢产物中寻找 From Metabolite of Drugs 药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化 过程 大

10、部分药物在体内代谢的结果主要是失活和排出体外 但有些 药物却发生代谢活化或产生其他新的作用 转化为保留活性 毒副作 用小的代谢物 这样的代谢产物可成为新的先导化合物 研究药物代 谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一 最经典的例子是磺胺类药物的发现 偶氮化合物百浪多息 Prontosil 在体外抑菌实验中无活性 但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感 染 研究发现百浪多息到体内经P 450酶催化还原可生成活性代谢物 磺胺 Sulfonilamide 磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物 磺胺类药物大多具有对氨基苯磺酰胺的基本母核 磺酰胺氮上的氢多 为各种杂环所取代 迄今已开发出了五十多

11、种磺胺类抗菌药 磺胺甲 噁唑是目前常用的确胺类药物之一 13 苯二氮卓类药物地西泮 Diazepam 安定 在体内经 氧化代谢生成奥沙西泮 Oxazepam 仍具有较强的催 眠作用 而且副作用比地西泮小 受此启发 又发展 了替马西泮 Temazepam 劳拉西泮 Lorazepam 等3位羟基取代的镇静催眠药 14 五 通过观察药物的临床副作用或者老药新用 From Observing Side effect of Medicine or New Purpose of Old Drugs 以现有药物为先导化合物 观察其副作用 可开发出具有新的治 疗作用的药物 如异烟肼 Isoniazid 是抗

12、结核药物 临床发现部分病人服用 后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨 这引起了医学界的 注意 经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作 用 于是以异烟肼为先导化合物 发展了单胺氧化酶抑制剂类 抗抑郁药 异丙烟肼是其中一例 15 异丙嗪 Promethazine 是抗过敏药 研究其构效关系时 发现 将支链的异丙基用直链的丙基替代时 抗过敏 作用下降 而精神抑制副作用增强 由此启发找到了 新的先导化合物氯丙嗪 Chlorpromazine 并对氯丙嗪 的取代基 侧链 三环分别进行改造设计 不仅使吩 噻嗪类药物发展成了一类主要的抗精神病药 还开发 出了三环类抗抑郁药 16 六 基于生物大分子

13、的结构设计得到 Based on Structure of Biologic Molecular 计算机辅助药物设计的方法 常常是以体内生理活性物质的结构或功能为出发点 选 择与这些生理作用相关的酶或受体为药物作用靶点 以 已知的受体 酶 抑制剂或激动剂为先导化合物 近几年 世界各地先后有二十多个实验室通过研究HIV 蛋白水解酶的作用及酶的三维结构 运用计算机辅助 药物设计的方法 设计出了不少HIV蛋白酶抑制剂类抗 艾滋病药物 17 血管紧张素转化酶 ACE 抑制剂是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研究 出发设计合成的 肾素 血管紧张素系统 RAS 在高血压的发生中起重要作用 其中血管紧张素

14、转化酶是该系统的关键酶 它属于金属蛋白酶 能催化十肽的 血管紧张素 1 AI 在C末端裂解生成可使血管收缩的八肽的血管紧张素 ACE的底物与酶的作用模型显示 在末端亮氨酸的负离子与酶的正电离子形成静 电结合 在 R1和R2处分别与 ACE的空穴相互作用 一个重要的结合部位是与 Zn2 以四面体过渡态形式结合 图3 1 根据天然底物末端三肽的结构特点及其 与酶的作用方式 设计了琥珀酰脯氨酸为先导化合物 它的活性不够强 经优化 找到卡托普利 Captopril 其结构中的巯基比羧基更能与Zn2 矿形成稳定的 过渡态 对ACE的抑制作用很强 18 七 通过组合化学会成得到 By Combinator

15、ial Chermsny 组合化学是近十几年发展起来的化学合成的新方法 是药物 化学一个重要的组成部分 该方法可以快速合成数目巨大的化学实体 构建化合物库 配合 高通量筛选 high throughput screening HTS 为人类发现和 优化先导化合物提供了新的途径 它实际上是以随机筛选和广泛 筛选为基础的一种寻找新先导化合物的高效率方法 利用化学库 寻找药物先导化合物是近年来新药研究中的一个热点 19 组合化学最初主要用在核酸和多肽的合成 把一些简单分子如 各种氨基酸 单糖 核苷酸或有机小分子等作为构建模块 设 计不同的排列组合顺序及连接方式把它们连接起来 一般在特 殊的含有48孔

16、或96孔的组合会成议中 一次加料同步合成 该 法的特点是可同时制备大量的结构多样的分子 可同时筛选活 性 并建立庞大的化合物库 组合化学的合成方法 设计组合合成方法 可以平行地合成 也可以系统地合成 或混合地进行合成 固相合成和液相合成 20 八 从药物合成的中间作中发现 From Synthetic Intermediates 一些药物合成的中间体 由于与目的化合物结构上有相似性 经过筛选也可发现先导化合物 如早期在寻找抗结核药物时 Fox设计合成硫代缩氨脲的衍生物 其合成路线如下 异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目的物 将合成过程的中间体异烟 肼同时进行药理活性实验时 发现异烟肼的抗结核活性超过目的 物 故放弃目的物的研究 将异烟肼推上临床 21 另一个典型的例子是抗肿瘤药物安西他滨 Ancitabine 环胞苷 Cyclocytidine 的发现 阿糖胞苷 Cytarabie 是干扰DNA合成 的抗肿瘤药物 其合成是以D 阿拉伯糖为起始原料 经多步反应 生成环胞苷 再用开环得到的 后来发现其中间作环胞苷不仅具 有抗肿瘤作用 且副作用轻 在体内代谢速度比阿糖胞苷慢 故 作用时间长 可用于