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1、1消化性溃疡的病因及药物治疗并文献资料复习【关键词】 消化性溃疡；幽门螺杆菌；病因；药物疗法摘要 消化性溃疡是我国人群中常见病之一，各种因素如幽门螺杆菌感染、药物、遗传及社会心理因素等均可诱发或促进本病的发生。组胺 H2 受体拮抗剂（如法莫替丁） 、质子泵抑制剂（如奥美拉唑） 、抗酸分泌药物与胃黏膜保护剂（如硫糖铝混悬液、胶态次枸橼酸铋）等联合应用可有效地治疗消化性溃疡病。应用奥美拉唑、阿莫西林及克拉霉素三联 7 天治疗可有效地根治幽门螺杆菌和促进溃疡愈合。关键词 消化性溃疡；幽门螺杆菌；病因；药物疗法消化性溃疡（peptic ulcer）是临床上常见多发病之一，其发病率约 10%左右，主要包
2、括胃溃疡和十二指肠溃疡。临床上十二指肠溃疡较胃溃疡多见，两者的比例约为 1.565.61。1 消化性溃疡的病因消化性溃疡的病因迄今尚未完全明了，存在许多种学说，但都不能单独解释溃疡发生的全部。以下因素与本病的发病密切相关。21.1 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染 近年来认为，Hp 感染是引起消化性溃疡的重要病因。流行病学研究显示70%90%以上的胃溃疡、95%以上的十二指肠溃疡病人检出Hp。Hp 致病机制涉及炎症、免疫、泌酸、氧化等多方面，有毒力因子、细胞因子、自由基、毒力基因等多种致病因子参与。Hp 可分泌尿素酶、黏蛋白酶、黏液酶、溶血素、脂多糖、磷脂酶、乙醇
3、脱氢酶、神经氨酸酶等。目前认为，Hp 致病的基本过程是胃黏膜受到Hp 感染后，在多种致病因子作用下出现局部炎症反应及高胃泌素血症，生长抑素合成，分泌水平降低，胃蛋白酶及胃酸水平升高，引起胃、十二指肠黏膜损伤，导致溃疡形成。周海港1报道消化道出血患者的p 感染率为 5797%。所以凡有 Hp 感染的溃疡，均需抗菌药物联合治疗才能根治和防止复发。1.2 环境因素 消化性溃疡的发病率具有明显的地理环境差异。在我国南方高于北方，城市高于农村。一般在秋冬和冬春之交是消化性溃疡高发的时期，说明气候改变也是诱发溃疡病的因素之一。吸烟可刺激胃酸分泌，引起血管收缩，诱发胆汁反流，破坏胃黏膜屏障，引起溃疡形成。1
4、.3 不良习惯 长期吸烟可使胃酸分泌过多，胆汁反流入胃破坏胃黏膜，还可抑制胰腺分泌 HCO-3，中和胃酸能力降低，胃黏膜中3的前列腺素含量降低，减弱其对胃肠黏膜的保护作用。吸烟者感染Hp 的几率增多，溃疡愈合缓慢，甚至可促使溃疡复发。刘建芳等研究发现，大量吸烟组消化性溃疡发病率达 51.0%，消化性溃疡患者中大量吸烟者占 66.6%2 。其他如咖啡、浓茶、烈酒、暴饮暴食、辛辣调料、饮食过快及过冷过烫等均可刺激胃酸分泌，对黏膜也有直接损伤作用。1.4 精神心理因素 精神心理因素是消化性溃疡发病的危险因素。情绪不良、精神过度紧张都可通过神经内分泌系统增加胃酸的分泌，影响胃肠道黏膜的血液营养供应。1
5、.5 药物 某些药物如非甾体消炎药（NSAIDs）阿司匹林、吲哚美辛以及肾上腺皮质激素、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤等均可诱发溃疡形成。NSAIDs 可抑制环氧化酶活性，从而抑制内源性前列腺素的合成与分泌，减弱了黏膜屏障的保护机制。1.6 遗传因素 消化性溃疡的发生与遗传因素有密切关系，本病属多基因遗传。临床上有十二指肠溃疡史病人的亲属，其十二指肠溃疡的发生率较一般人群高 26 倍。有胃溃疡家族史者，其发病率比正常人群高 3 倍。十二指肠溃疡的发病与 ABO 血型及血型物质分泌状态这两种基因型有关，后者的非分泌型者十二指肠溃疡发生率比分泌型高 1.5 倍，十二指肠溃疡患者 “O”型血较其4他血型者多见3
6、 。2 消化性溃疡的治疗消化性溃疡的治疗一般采用综合性治疗措施，其策略是减少侵袭因素，增强黏膜防御能力，使两者达到生理性平衡。2.1 一般治疗 主要是保持和建立正常的生活、饮食规律，包括保持乐观心情、避免过度疲劳及情绪紧张、戒酒、禁止吸烟及辛辣等刺激性强的食物。2.2 制酸药物 过去，有胃病的患者服用含有碳酸钙的贝壳粉作为天然的制酸剂来中和胃酸。以后胃内的高酸状态被证实以后，制酸剂成为治疗 PU 的主要药物，如碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化铝、氢氧化镁以及一些复合制剂，通过中和胃酸来减缓疼痛。但是这些药物的中和作用都非常短，并且随着 H2 受体拮抗药、质子泵抑制剂等药物的出现，制酸药现在很少应用于治
7、疗 PU。2.3 抗酸分泌药物2.3.1 组胺 H2（H2）受体拮抗药 H2 受体拮抗药竞争性结合组胺受体可明显抑制基础胃酸及组胺、五肽胃泌素等刺激胃酸分泌，5有消除症状快、促进愈合、疗效高的特点。H2 受体阻滞剂发展很快，甲氰米胍为第一代，雷尼替丁（ranitidine）为第二代，法莫替丁（famotidine）为第三代，均为第一代化学结构修饰后的衍生物。这些制剂一代比一代抑酸作用强，用量和不良反应减少。目前，第3 代 H2 受体拮抗药法莫替丁（famotidine）正应用于临床，其他如尼扎替丁（nizatidine ）和罗沙替丁（roxatidine ）等。H2 受体拮抗药口服后在小肠迅速
8、被吸收，不受食物影响，经肝脏代谢后其生物活性下降 40%60%，但尼扎替丁不受肝脏代谢影响，仍保持100%活性。法莫替丁活性最强，相当于甲氰米胍的 2050 倍，尼扎替丁和罗沙替丁次之，其药效相当于西咪替丁的 410 倍。剂量为法莫替丁口服 20 mg，每日 2 次，尼扎替丁为 150 mg，每日 2次。研究表明：H2 受体拮抗剂对夜间胃酸分泌有明显的抑制作用，但对白天的胃酸分泌控制效果较差。另外，在治疗期间可以诱发快速的耐药现象，在停用 H2 受体拮抗药后会有胃酸反跳现象发生，这些都是 H2 受体拮抗药的缺陷。2.3.2 质子泵抑制药（proton pump inhibitor，PPI） 质
9、子泵抑制药即 H+/K+-ATP 酶抑制剂，它是瑞典 AB Hassle 公司实验人员在偶然中发现苯并咪唑的衍生物可以抑制双丁酰环磷腺苷刺激兔和豚鼠离体的胃腺分泌胃酸的作用，提出了这些药物可能抑制壁细胞酸泵的假说。经过对这些衍生物的筛选发现了第一个质子泵抑制剂奥美拉唑，并应用于消化性疾病4 。其抑酸原理是可特异性地抑制壁细胞泌酸的最后环节 H+/K+-ATP 酶的活性，使 H+不能6由壁细胞内转运到细胞外及在胃腔内形成胃酸。目前应用于临床的主要为奥美拉唑（商品名为洛赛克）及潘托拉唑（pantoprazole）等。剂量：奥美拉唑 20 mg，qd；潘托拉唑 2040 mg，qd ；兰索拉唑 30
10、 mg，qd 。治疗十二指肠溃疡，4 周愈合率为 82%98%，治疗胃溃疡，6 周愈合率为 85%96%5 。用洛赛克与抗幽门螺杆菌药联用，采取 2 周疗效，疗效快，价格较长期治疗便宜，因为质子泵抑制剂有较强抑制胃酸分泌作用，使胃内高 pH 值，有利于抗生素的作用，所以二者有协同作用，这被认为是消化性溃疡药治疗上新的里程碑。2.4 抗幽门螺杆菌感染 自从幽门螺杆菌被发现在胃内存在以后，已被认为是胃炎和溃疡发生，也是溃疡复发的主要因素之一6 。伴有 Hp 感染的消化性溃疡病人，除用抗胃酸分泌治疗外，均需积极给予抗菌治疗以根除幽门螺杆菌。治疗 Hp 感染的方案很多，疗程长短不一。目前多采用联合用药
11、，标准的三联方案为:（1）胶体铋 120 mg qid，甲硝唑 0.2 g qid，阿莫西林 2.0 g bid，2 周为 1个疗程，Hp 根除率达 80%90%；（2 ）奥美拉唑 20 mg qd，阿莫西林 2.0 g bid，甲硝唑 0.1 g qid，疗程 2 周，Hp 根除率达 90%以上；（3）奥美拉唑 20 mg qd，克拉霉素 500 mg bid，阿莫西林1.0 g bid，疗程 7 天，可获得更高的疗效7 。尽管如此，仍有约20%左右的病人在上述三联方案，共 7 天的治疗中未能清除 Hp 而需再次治疗。抗幽门螺杆菌治疗：药物分为两大类：质子泵拮抗剂7与抗生素合用与铋剂和抗生素
12、合用，疗程 14 天，凡幽门螺杆菌转阴者，溃疡复发率降低至 4%以下，但应注意幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素易产生以下耐药性、故同一病人，此类药物只能用 1 次。常用治疗方案选用以下 4 种:（1 ）洛赛克 20 mg，2 次/d+ 阿莫西林 1 g，2 次/d+甲硝唑 0.25 g，3 次/d。 （2）果胶铋 120 mg，4次/d+庆大霉素 8 万 u,3 次/d+甲硝唑 0.2 g,4 次/d。 （3）雷尼替丁0.15 g+阿莫西林 1 g+甲硝唑 0.2 g。 （4）呋喃唑酮+果胶铋治疗4 周疗效达 72%。关于复发问题仍是难题之一，目前在预防复发方面仍无新突破，但对幽门螺杆菌阳性的消化
13、性溃疡者，消除幽门螺杆菌是降低复发的一个重要措施，有报道洛赛克 20 mg 或周末连用3 次，十二指肠溃疡 1 年复发率分别为 04%和 16.5%。总之，消化性溃疡的治疗及预防，应是综合性治疗，个体差异为原则。2.5 胃黏膜保护剂 黏膜保护剂主要用于胃溃疡及十二指肠溃疡胃酸偏低者8 。主要有硫糖铝（ sucralfate） 、胶态次枸橼铋（CBS） 、 醋氨己酸锌（zinc acexamate）等。硫糖铝、醋氨己酸锌和胶态次枸橼铋都形成复合物，在溃疡面形成保护性屏障，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蚀，抑制胃蛋白酶活性，刺激黏膜前列腺素 E2的合成，增加胃黏膜血流，加强黏膜的防御功能，与表面生长因子作
14、用，促进上皮生长及加速溃疡愈合7 。醋氨己酸锌同时具有抗Hp 作用。而米索前列醇（misoprostol，商品名喜克溃）是天然前列腺素 E 的类似物。前列腺素具有细胞保护作用，能加强胃肠道8黏膜的防御能力，并可抑制组胺刺激 cAMP 产生，减少胃酸分泌，常用于非甾体消炎药（NSAIDs ）服用者，以预防或减少溃疡的发生。硫糖铝常用混悬液，剂量为 5 ml（含 1.0 g） ；胶态次枸橼铋 120 mg qid，饭前服用；醋氨己酸锌 300 mg tid，46 周为 1 个疗程。2.6 祖国医学对消化性溃疡的治疗 中医药在治疗抗 PU 方面具有一定的优势，已成为当今医学研究的热点之一。近年来有愈
15、疡汤、青黛散、柴胡桂枝汤、丹参水溶液、乌贝散合黄芪建中汤等从不同的机制对 PU 治疗进行了大量的研究9 ，10 。中医中药对提高Hp 根治率减少某些抗生素的不良反应，加强胃黏膜保护，提高溃疡愈合质量可能会有良好作用，值得进一步研究、开发。2.7 其他相关药物的研究2.7.1 胆囊收缩素 -2 受体拮抗剂 内源性和外源性的促胃泌素通过壁细胞上的胆囊收缩素-2 受体释放组胺刺激胃酸分泌。如丙谷胺、S-0509、Z-360 等均只在动物实验或临床前期研究中。2.7.2 抑制 K+通道 胃酸分泌时 H+/K+-ATP 酶结合 K+吸收、H+分泌，同时 K+再循环时 Cl-分泌形成 HCl。所以抑制 K
16、+通道的活性可能有效地减少胃酸的分泌11 。9参考文献1 周海港. 上消化道出血与幽门螺杆菌的关系.浙江临床医学,2004,6（1）:48-49.2 刘建芳，蔡梅英，李又平.吸烟对消化性溃疡的影响.宁夏医学杂志，1999，2 （9）： 540-541.3 潘元兴.消化性溃疡的致病因素. 社区，2003，22：48-49.4 Williams MP,Pounder RE.The pharmacology of rabeprazole.Aliment Pharmacol Ther,1999,13 （3 ）:3-10.5 李红亮,王康达,唐国殿,等.雷贝拉唑治疗消化性溃疡疗效观察.浙江临床医学，2004，6（1 ）：51-52.6 Osato M,Graham D.Clinical spectrum of helicobacter pylori infection karger.Basel,1999,11:2
