《第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡医药杜》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡医药杜（38页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、一章组胺受体拮抗剂及抗 过敏和抗溃疡药 定义 组胺是一种内源性的生物活性物质 作为重 要的化学递质参与多种复杂的生理过程 分子存在互 变异构现象 在水溶液中80 以N H的形式 I 20 以N H的形式 III 存在 基本概念 80 4 5 2 氨乙基 咪唑 体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形 式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒 中 不具有活性 组胺在内源性和外源性刺激下释放 并与 受体作用 组胺受体有H1 H2 H3和H4 等亚型 它们均为G蛋白偶联受体 生理作 用各不相同 抗组胺药 anti histamines 通过拮抗组 胺与受体的作用 治疗相应疾病 基本概念 过敏发生机制与组胺H
2、1受体 被激活 胞内Ca 浓 度增加 血管舒张 毛 细血管渗透性 增强 导致血 浆渗出 局部红肿 支 气管 胃肠道 平滑肌收缩等 无活性 组胺 拮抗组胺H1受体 抗过敏 拮抗组胺H2受体 抗胃酸 胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 H2受体兴奋时能促进胃酸分泌 在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺 H2 乙酰胆碱 M 和胃泌素 G 受体 当相应的配基与这些受体 作用后 可激活泌酸作用 拮抗组胺H2受体 抗胃酸 组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸 cAMP 浓度升高或直接增高Ca2 浓度 引发胞内一系列生化和生 物物理过程 最后在蛋白激酶参与下 激活位于胃壁细胞 小管膜上的H K ATP
3、酶 又称质子泵 将H 泵出细 胞外 分泌胃酸 第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 三 组胺H1受体拮抗剂的构效关系 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 分类 按照化学结构分为4类 1 乙二胺类 2 氨烷基醚类 3 丙胺类 4 三环类 早在1933年 法国人Bovet在动物试验中 发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管 痉挛 由此开始了H1受体拮抗剂的研究 哌罗克生 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 1 乙二胺类 u芬苯扎胺1943年发现的本类第一个临床应 用的抗组胺药 u 活性高 毒性较低 芬苯扎胺 曲吡
4、那敏 西尼二胺 1946年发现 优于曲吡那敏 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 1 乙二胺类 芬苯扎胺 氯环力嗪 布克力嗪 u 将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环 则构成 哌嗪类药物 同样具有很好的抗组胺活性 而且作 用时间较长 引入亲水性基团羧甲氧基 西替利嗪 是抗焦虑 药羟嗪的 羧酸代谢 物 两性 不易透过血脑屏障 大大减少了镇静作用 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 第三代 左旋R型 活性更强 不良更少 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 2 氨烷基醚类 盐酸苯海拉明 1943年 u具有较强的H1受体拮抗活性 中枢抑制作用显著 u有镇静 防晕动和止吐作用 可缓解支气管平滑肌
5、 痉挛 u有嗜睡和中枢抑制副作用 例如 白十黑 片的黑 片中含有苯海拉明 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 2 氨烷基醚类 盐酸苯海拉明 1943年 8 氯茶碱 中枢兴奋药 形成的盐 克服嗜睡和中枢抑制副作用 茶苯海明 常用抗晕动病药 又名晕海宁 乘晕宁 嗜睡和中枢抑制副作用 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 2 氨烷基醚类 盐酸苯海拉明 1943年 茶苯海明 嗜睡和中枢抑制副作用 卡比沙明 抗组胺活性增强 R S 氯马斯汀 是氨基醚类中第一个 非镇静性抗组胺药 起效快 作用强 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 分类 按照化学结构分为4类 1 乙二胺类 2 氨烷基
6、醚类 3 丙胺类 4 三环类 一 经典的H1受体拮抗剂 抗过敏 3 丙胺类 非尼拉敏 溴苯那敏 u这三个药物的H1受体优映体均为S 体 u后两者的抗组胺作用强而持久 临床以外消旋体供药 氯苯那敏 扑尔敏 一 经典的H1受体拮抗剂 抗过敏 3 丙胺类改造 v吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团 为两性化合物 难以通过血脑屏障 因此无镇静作用 为非镇静性抗组 胺药 选择性阻断H1受体 E Z 曲普利啶 在丙胺链中引入双键 产 生顺 反异构体 其活性 显著不同 E Z型 活性与氯苯那敏相当 优先基团在双键同侧 的为 Z 构型 在双键 异侧的为 E 构型 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 分类
7、按照化学结构分为4类 1 乙二胺类 2 氨烷基醚类 3 丙胺类 4 三环类 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 4 三环类 两个芳环通过 不同基团Y在 邻位相连 异丙嗪 u其盐酸盐称非那根 为吩噻嗪类H1受体拮抗剂 u抗组胺作用比苯海拉明强而持久 u镇静副作用较明显 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 4 三环类 异丙嗪 氯普噻吨 u反式 E型 氯普噻吨的抗组胺活性为苯 海拉明的17倍 强于顺式异构体 u 顺式 Z型 氯普噻吨的安定作用比反式 E型 异构体大 为抗精神病药 氯丙嗪 抗精神病 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 4 三环类 异丙嗪 氯普噻吨 氯丙嗪 抗精神
8、病 反式E型抗组胺 顺式Z型抗精神病 赛庚啶 u抗组胺活性比氯苯那敏和异丙 嗪强 可治疗荨麻疹 湿疹 过 敏性和接触性皮炎 皮肤瘙痒 过敏性鼻炎 支气管哮喘等 u有抗5 羟色胺和抗胆碱作用 可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激 素的分泌 故亦可用于治疗偏头 痛 肾上腺皮质功能亢进症及肢 端肥大症 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 4 三环类 异丙嗪 氯普噻吨 氯丙嗪 抗精神病 反式E型抗组胺 顺式Z型抗精神病 赛庚啶 比氯苯那敏 和异丙嗪强 酮替芬 u临床上用其富马酸盐 u既是H1受体拮抗剂 又 是过敏介质释放抑制剂 具有很强的抗过敏作用 对内源性及外源性哮喘有 防治作用 u有较强的中枢抑制
9、和嗜 睡副作用 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 4 三环类 异丙嗪 抗组胺 氯普噻吨 氯丙嗪 抗精神病 反式E型抗组胺 顺式Z型抗精神病 赛庚啶 比氯苯那敏 和异丙嗪强 酮替芬 u临床上用其马来酸盐 u其H1受体拮抗作用是马来酸 氯苯那敏的3 4倍 阿扎他啶 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 4 三环类 异丙嗪 抗组胺 氯普噻吨 氯丙嗪 抗精神病 反式E型抗组胺 顺式Z型抗精神病 赛庚啶 比氯苯那敏 和异丙嗪强 酮替芬 阿扎他啶 氯雷他啶 u为强效及长效H1受体拮抗剂 u选择性地对抗外周H1受体 因而对中枢神经无抑制作用 为非镇静性H1受体拮抗剂 u临床治疗过敏性鼻炎 慢
10、性 荨麻疹及其他过敏性皮肤病 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 4 三环类 异丙嗪 抗组胺 氯普噻吨 氯丙嗪 抗精神病 反式E型抗组胺 顺式Z型抗精神病 赛庚啶 比氯苯那敏 和异丙嗪强 酮替芬 阿扎他啶 氯雷他啶 去乙氧羰基 氯雷他啶 代谢 为强效的抗组胺药 对 H1受体的选择性更好 现已开发成新的抗组胺 药地氯雷他定 一 经典的H1受体拮抗剂 第一代1933始 经典的H1受体拮抗剂缺点 u均具有较高的脂溶性 易于通过血脑屏障而进入 中枢 产生某些CNS的抑制和镇静作用 u对H1受体的专一性不强 常常表现出不同程度的 拟交感 抗胆碱 抗5 HT 解痉 局麻 镇痛等作 用 副作用多 u
11、多数药物的作用时间较短 需加大剂量使用 使 其毒副作用更加明显 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 80年代以后上市 又称为第二代抗组胺药 具 有H1受体选择性高 无镇静作用 与组胺作用 分离等特点 u设计思想 限制药物进入中枢和提高药物对H1 受体的选择性 特非那定 心脏不良反应 撤市 u是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发 现的 u其抗组胺作用强 选择性拮抗外周H1 受体 几乎没有抗5 HT 抗Ach 抗 Adr作用或中枢神经抑制作用 u临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及 过敏性皮肤病 效果良好 特非那定的代谢 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 特非那定 u1996年在国外首次上市 是从特 非那定
12、的代谢物 中发现的 u为有效的非镇静H1受体拮抗剂 无中枢副作用 且无特非那定可能 出现的罕见的心血管毒性 u第三代H1受体拮抗剂 特非那定的改造 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 特非那定 心脏不良反应 撤市 代谢 非索那定 u是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯 甲氧基而得到的生物电子等排体 u比特非那定更有效 且作用持续时间更长 u可治疗各种过敏性疾病 依巴斯汀 特非那定的改造 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 特非那定 心脏不良反应 撤市 代谢 非索那定 依巴斯汀 u为强效 长效的H1受体拮抗剂 作用比扑尔 敏和特非那定强 但选择性不如特非那定 u不易穿过血脑屏障 无中枢镇静和无抗胆
13、碱 作用的H1受体拮抗剂 u适用于过敏性鼻炎 过敏性结膜炎 慢性荨 麻疹和其它过敏症状 阿司咪唑 已撤市 因不良反应 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 阿司咪唑的代谢 代谢产物均有抗组胺作用 诺阿司咪唑对H1受体选择性更高 作用强度相当于阿司咪唑的40倍 已开发成新药上市 阿司咪唑 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 阿司咪唑 富马酸依美斯汀 与阿司咪唑的苯并咪唑结构类 似 具较强的选择性和竞争性 H1受体拮抗作用 起效快 抗胆碱和抗5 HT等中枢副作用 较弱 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 阿司咪唑 富马酸依美斯汀 咪唑斯汀 强效 高度专一性地作用于H1受体 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代
14、 左卡巴斯汀替美斯汀 三环类的非镇静H1受体拮抗剂 二 非镇静H1受体拮抗剂 第二代 第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著 的优点 但仍有一些不良反应 尤以心脏毒性 为明显 而且第二代抗组胺药仍存在着一定程 度的嗜睡副作用 第三代 H1受体拮抗剂 u优点 对H1受体的选择性更高 无镇静作用 无肝脏的 首过效应 发生中枢副作用的概率大大减少 使用更安全 有效 包括 第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢物 如非索那 定 诺阿司咪唑 还有一些是第二代H1受体拮抗剂的活性 光学异构体 如左卡巴斯汀和左西替利嗪 非索那定 诺阿司咪唑 左卡巴斯汀 左西替利嗪 三 组胺H1受体拮抗剂的构效关系 H1受体拮抗剂的基本结构 1 乙二胺类 2 氨烷基醚类 3 丙胺类 4 三环类 经典 第一代 三 组胺H1受体拮抗剂的构效关系 H1受体拮抗剂的基本结构 第二代 特非那定 非索那定 依巴斯汀 阿司咪唑 诺阿司咪唑左西替利嗪 第三代 三 组胺H1受体拮抗剂的构效关系 H1受体拮抗剂的基本结构 药效基团模型研究 不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空 间位置 决定了药物与受体疏水 区和静电吸引区相互作用时质子 化氮原子与受体形成氢键的方向 从而影响氢键键合能力 表现 出拮抗活性的差异
