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1、十章肿瘤免疫 教学要求 1 掌握TSA TAA的定义 常见肿瘤抗原的特点 机体的 抗肿瘤免疫效应机制 2 熟悉肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤抗原的分类 3 了解肿瘤的免疫诊断和免疫治疗原则 第二十章 肿瘤免疫 肿瘤免疫学 tumor immunology 是研究肿瘤 抗原 机体的免疫功能与肿瘤发生发展和转归的 相互关系 机体对肿瘤的免疫应答以及肿瘤细胞 逃逸免疫效应的机制 肿瘤免疫学诊断和免疫学 防治的科学 免疫监视 immunosurveillance 免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤 若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤 第一节 肿瘤抗原 肿瘤抗原 tumor antigen 是指
2、细胞癌变过程中出现 的新抗原及过度表达的抗原物质的总称 一 肿瘤抗原产生的分子机制 自学内容 1 细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子 2 基因突变或重排使正常蛋白质分子发生改变 3 糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物 4 隐蔽状态的抗原表位暴露 5 多种膜分子的异常聚集 6 胚胎抗原或分化抗原的异常表达 二 肿瘤抗原的分类和特征 一 根据肿瘤抗原的特异性分类 1 肿瘤特异性抗原 tumor specific antigen TSA 是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞表面 而不存在于正常组织细胞的新抗原 但多数肿瘤抗原的免疫原性较弱 图 TSA的证实 2 肿瘤相关性抗原 tumor
3、 associated antigen TAA 是指在肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原 只是其含量在细胞癌变时表达明显增加 如胚胎抗原 分化抗原和过度表达的癌基因产物 等均属TAA 二 根据肿瘤抗原诱发和发生情况分类 1 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 化学致癌剂 如甲基胆蒽 氨基偶氮染料等 或 物理辐射 如紫外线 X 射线等 等可致某些基因发 生突变或使潜伏的致癌病毒激活 由此诱发肿瘤并表 达新抗原 特点 免疫原性弱 特异性强 高度异质性 2 病毒诱发的肿瘤抗原 多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系 能诱发肿 瘤的病毒主要包括DNA病毒和RNA病毒 尤其是逆转录病 毒 特点 无种系 个体和器
4、官特异性 但具有病毒特异性 3 自发性肿瘤抗原 自发性肿瘤是指一类无明确诱发因素的 肿瘤 迄今尚未阐明其发生机制 人类大部分 肿瘤属于此类 具有独特的抗原性 很少具有交叉反应 4 胚胎抗原 fetal antigen 或分化抗原 1 分泌性如 甲种胎儿球蛋白 AFP AFP 肝硬化 肝癌诊断普查 疗效观察 复发指标 2 膜结合性如 癌胚抗原 CEA CEA 镶嵌于细胞膜的180KD糖蛋白 是Ig超家族成员 结肠 直肠 食道 胃 肝 胰等处肿瘤发生时 可检出CEA 可辅助诊断 但特异性不高 第二节 机体对肿瘤抗原的免疫应答 机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂 涉及多种 免疫成分 包括非肿瘤特异性
5、和肿瘤特异性免疫 二 者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应 对于多数免疫原性较强的肿瘤 特异性免疫应 答起主要作用 对于免疫原性较弱的肿瘤 非特异性 免疫应答可能具有更重要的意义 第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制 一 体液免疫应答 1 激活补体系统溶解肿瘤细胞 2 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 ADCC 3 抗体的免疫调理作用 4 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体作用 抗体可通过封闭肿 瘤细胞表面某些受体而影响肿瘤细胞的生物学行为 5 抗体使肿瘤细胞上的黏附特性改变或丧失作用 二 细胞免疫应答 细胞免疫在机体抗肿瘤效应中起重要作用 1 CD4 T细胞 参与B细胞 巨噬细胞 NK细胞和CTL的 活
6、化和抗瘤效应 2 CD8 T细胞 CD8 T细胞在机体抗肿瘤效应中起关键作 用 此外 M DC等抗原递呈细胞可摄取 加工处 理和递呈肿瘤抗原 通过激发特异性T细胞免疫而发 挥抗肿瘤效应 三 非特异性免疫应答 一 NK细胞的杀瘤效应 视为机体抗肿瘤的第一道防线 二 T细胞的杀瘤效应 可直接杀伤肿瘤细胞 但不受MHC限制 此类细 胞还可分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用 三 M 的杀瘤效应 此外 抗肿瘤的非特异性免疫还涉及中性粒细 胞和多种细胞因子的作用 第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 尽管机体存在多种抗肿瘤免疫学机制 但肿瘤仍 可在体内进行性生长而逃逸免疫攻击 其机制十分复 杂 目前尚未完全阐明 一 与
7、肿瘤细胞有关的因素 1 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 肿瘤抗原可发生表位减少或丢失 从而逃逸免 疫系统识别和杀伤 此现象称为 抗原调变 antigen modulation 2 肿瘤细胞的 漏逸 肿瘤生长早期 体内仅出现少量肿瘤细胞 机 体免疫系统未能对其识别并产生应答 一旦肿瘤迅速 生长并形成瘤细胞集团后 肿瘤抗原的编码基因可能 发生突变 从而干扰或逃避机体的免疫识别 此现象 称为肿瘤细胞 漏逸 sneaking through 3 MHC 类分子表达异常 某些肿瘤细胞表面MHC 类分子表达减少或缺 失 导致抗原递呈功能障碍 影响肿瘤特异性CTL活 化和抗肿瘤效应 4 肿瘤细胞导致的免疫抑制
8、 肿瘤细胞可分泌IL 10 TGF 和PGE2等细胞因 子 抑制机体抗肿瘤免疫应答 5 肿瘤细胞缺乏共刺激分子 某些肿瘤细胞虽可表达MHC 类分子和肿瘤抗原 但B7等共刺激分子表达低下或缺乏 不能为CTL提 供共刺激信号 导致CTL失能或凋亡 从而使肿瘤细 胞逃避T细胞的免疫监视 6 肿瘤细胞抗凋亡或诱导效应细胞凋亡 瘤细胞高表达抗凋亡分子 bcl 2等 瘤细胞不表达 低表达Fas等凋亡诱导分子 二 与宿主免疫系统有关的因素 宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态 第四节 肿瘤的免疫诊断 治疗及预防 一 肿肿瘤的免疫诊诊断 肿瘤的免疫诊断包括检测肿瘤标志物 宿主对肿瘤抗 原的免疫应答和肿瘤患者免疫
9、功能状态 肿瘤标志物通 常指肿瘤的TSTA TAA TSA 激素 酶 同功酶 等 检测肿瘤标志物的临床意义为 补充内容 早期诊断和发现肿瘤 提示肿瘤发生的部位和组织 来源 判别肿瘤恶性程度 监测临床治疗效果 监测肿瘤复发 二 肿肿瘤的免疫治疗疗 基本原理 提高肿瘤抗原免疫原性 激发和增强机体 抗瘤免疫应答 提高肿瘤对抗瘤免疫效应的敏感性 在体内 外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等 抗肿瘤免疫治疗主要包括主动免疫治疗 被动免 疫治疗 迄今 免疫治疗仅作为传统手术 化学药物 放射治疗的辅助疗法 一 肿瘤的主动免疫治疗 1 特异性主动免疫治疗 应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原的疫苗刺激机体 免疫系统 激发或
10、增强机体的抗肿瘤特异性免疫应答 阻止肿瘤生长 扩散和复发 称为肿瘤特异性主动 免疫治疗 specific active immunotherapy SAIT 1 细胞性疫苗 1 肿瘤细胞性疫苗 2 肿瘤抗原肽或基因修饰的APC疫苗 2 分子疫苗 3 基因疫苗 2 非特异性主动免疫治疗 应用卡介苗 BCG 短小棒状杆菌 PV 和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节 剂 可非特异性刺激机体免疫系统 强化抗 肿瘤免疫效应 局部或全身给予细胞因子 如IL 2 IL 12和IL 15 可促进免疫细胞 活化 增强其抗肿瘤免疫效应 二 肿瘤的被动免疫治疗 1 抗体靶向治疗 目前已设计的靶向治疗方案为 抗肿瘤单克
11、隆抗体直接体内应用 抗肿瘤单克隆抗体与抗肿瘤药物 生物毒素 细胞 因子或放射性核素偶联 基因工程抗体 毒素 或酶 融合蛋白直接杀瘤 抗肿瘤单克隆抗体和抗效应细胞表面分子的抗体组 成双特异性抗体 可引导杀瘤效应细胞向肿瘤灶集中 胞内抗体在肿瘤细胞内表达 特异性作用于致瘤的 癌基因产物或端粒酶 2 过继免疫治疗 向肿瘤患者体内输注具有抗瘤活性的免疫细胞 直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应 回输的 效应细胞包括 在体外用肿瘤抗原或淋巴因子激活的 淋巴细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞 肿瘤浸润的淋 巴细胞等 导入外源细胞因子基因并表达相应产物 的淋巴细胞等 三 对病原体所致肿瘤的预防 接种病原体疫苗
