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1、章人类生化遗传病章人类生化遗传病 医学遗传学系 本章节重点 v分子病的概念 v异常血红蛋白病及发病机制 v地中海贫血及发病机制 v酶蛋白病 分子病 molecular disease 由于基因突变导致蛋白 质分子结构和数量的异常 从而引起机体功 能障碍的一类疾病 1 运输性蛋白病 2 凝血及抗凝血因子缺乏症 3 免疫蛋白缺陷病 4 膜转运蛋白病 5 受体蛋白病 6 胶原蛋白病 第一节 分子病 一 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白病血红蛋白病 血红蛋白是一种复 合蛋白 由四个亚单位 构成四聚体 血红蛋白病 hemoglobinopathy 指由于珠蛋白分子结构或 合成数量异常所引起的疾
2、病 每个亚单位由一条 珠蛋白肽链和一个血红 素辅基构成 构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种 G A 绝大多数血红蛋白由一对 链和一对非 链组成 链 和 由141个氨基酸组成 非 链 和 由146个氨 基酸组成 0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8 妊娠月龄 生后月龄 100 80 60 40 20 肽链 血红蛋白血红蛋白MM病病 血红蛋白M症 又称高铁血红蛋白症 为AD遗传病 87组 92组 一 珠蛋白基因簇 二 人类珠蛋白基因簇 1 2 1 5 3 16p13 33 p13 11 二 珠蛋白基因簇 11p15 5 G A 1 5 3 三 血红蛋白病的分类 一 异常血红蛋白病 由于珠蛋白的
3、分子结构异常导致 的疾病 二 地中海贫血 由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾 病 也称珠蛋白生成障碍性贫血 一 异常血红蛋白病 1 镰状细胞贫血 2 血红蛋白M病 国际血红蛋白信息中心 IHIC 最新统计的资料表明 全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种 A Syllabus of Human Hemoglobin Variants 1998 2nd Edition by Titus H J Huisman et al 1 单个碱基替换 2 移码突变 3 整码突变 4 融合基因 5 终止密码突变 无义突变 1 单个碱基替换 目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上 的单个碱基发生替换
4、点突变 导致肽链上单个氨基酸改 变而引起的 HbS 镰状细胞贫血 链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG HbE 中国人比较常见 链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG AAG 2 移码突变 移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA 阅读框架发生改变 产生新的异常血红蛋白 Hb Wayne 链 UCC 138位 丢失一个 C 142位终止密码子变为可读密码 肽链延伸到147位 中国的一种 0地中海贫血 链 第71和72位密码子间插入一个 A 导致翻译提前终止 不能形成 链 3 整码突变 整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入 Hb Grady 链 第116位脯氨酸后插入了Thr Pro Ph
5、e 以后的氨基酸都是正常的 4 融合基因 Hb Lepore 非 链 由 链连接而成 融合基因 某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连 接而成 G A 1 5 3 Hb Lepore 非 链 由 链连接而成 融合基因 某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连 接而成 Lepore 反Lepore 二 地中海贫血 国际血红蛋白信息中心 IHIC 最新统计的资料表明 全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过 300 种 1 地中海贫血 基因缺失 2 地中海贫血 点突变引起转录 翻译障 碍和转录产物加工缺陷 地中海贫血地中海贫血 地贫地贫 1 链完全不能合成者 称为 0 地贫 2 尚有部分 链合成者 称
6、为 地贫 重 型 0 0 0 0 0 轻 型 A 0 A 0 A 地中海贫血地中海贫血 地贫地贫 1 链完全不能合成者 称为 0 地贫 2 尚有部分 链合成者 称为 地贫 血友病血友病 血友病 hemophilia 是一组遗传性凝血功能障碍 的出血性疾病 1 甲型血友病 XR 凝血因子 缺乏 男性发病率约为1 10 000 主要临床症状表现为反复 自发性或在轻微损伤后出血不止 凝血因子 基因定位于Xq28 基因跨度超过186 kb 由26个外显子 7 kb 和25个内含子 177 kb 组成 编码 2351个氨基酸残基 2 乙型血友病 XR 凝血因子 缺乏 凝血因子 基因定位于Xq27 基因长
7、34 kb 由8个外 显子和7个内含子组成 编码461个氨基酸残基构成的F 前体 胶原蛋白病胶原蛋白病 胶原蛋白病 collagen disease 可由原胶原基因转录 和翻译缺陷引起 也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起 Pro 1 基因 17q21 3 q22 Pro 2 基因 7q21 q22 1 Pro 1 基因 12q14 3 Pro 1 基因 2q21 q32 3 Pro 1 Pro 2 基因 13q34 Pro 2 基因 2q31 q32 3 Pro 1 Pro 2 基因 21q22 3 Pro 3 基因 2q37 Marfan syndromeMarfan syndrome 1 Ma
8、rfan综合征 Marfan syndrome MS 全身性结缔组织病 主要累及眼 骨骼 心血管系统 AD 发病率1 60 000 外显率高 但有不同的表现度 Marfan syndromeMarfan syndrome 成骨不全 型 AD 发病率1 30 000 骨折 蓝色巩膜 传导性耳聋 2 成骨不全 osteogenesis imperfect OI 综合征 酶蛋白病 enzyme protein disease 编码酶蛋白的基因 发生突变导致合成的酶蛋白结构异常 或由于 基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少 导致的机体代谢紊乱 第二节 酶蛋白病 S1 S4 S2 E12 S3 E23
9、 P E3P S5 蛋白质 苯丙氨酸 蛋白质 苯丙酮酸 苯乳酸苯乙酸 苯 酮 酪氨酸多巴黑色素 尿黑酸 乙酰乙酸 CO2 H2O 苯丙氨酸羟化酶 尿黑酸氧化酶 酪氨酸酶 一 苯丙酮尿症 phenylketonuria PKU AR 群体发病率约为1 16 500 1 旁路代谢产物随尿液和汗液排 出 有特殊的气味 苯丙酮酸 苯乳酸苯乙酸 苯 酮 蛋白质 苯丙氨酸酪氨酸 苯丙氨酸 羟 化 酶 2 黑色素合成减少 患者的毛发 和肤色较浅 3 大量的苯丙氨酸及其旁路代谢 产物会抑制5 羟色胺脱羧酶 活性 使5 羟色胺合成减少 影响大脑发育 苯丙氨酸羟化酶基因定位 于12q24 全长约90 Kb 基因共
10、有13个外显子和12 个内含子 成熟的mRNA只有 2 4 Kb 苯丙氨酸羟化酶基因突变 大多为单个核苷酸替换 少数 为缺失 苯丙酮酸 苯乳酸苯乙酸 苯 酮 蛋白质 苯丙氨酸酪氨酸 苯丙氨酸 羟 化 酶 酪氨酸 多巴黑色素 酪氨酸酶 二 白化病 albinism AR 群体发病率约为 1 10 000 1 20 000 酪氨酸酶基因定位于11q14 q21 长50 kb 有5个外显子和4个内含子 白化病发病以点突变为主 三 半乳糖血症 galactosemia 半乳糖醇6 磷酸葡萄糖 二磷酸尿 苷半乳糖 二磷酸尿 苷葡萄糖 1 磷酸葡萄糖半乳糖1 磷酸半乳糖 ATP ADP 2 磷酸尿苷葡萄糖 半乳糖激酶 半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖 4 异构酶 镰状细胞贫血镰状细胞贫血 镰状细胞贫血 sickle cell anemia 是因 珠蛋白基因缺陷所 引起的一种疾病 为常染色体隐性遗传 AR Sickle cell disease HbS Herrick Beta chain 6Glu Val 镰状细胞贫血镰状细胞贫血
