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1、章 临床药代动力学与给药方案 第一节临床药代动力学基本概念 v是研究药物及其代谢物在人体内吸收 分布 代谢和 排泄过程的一门科学 v药物的体内过程是随时间变化的动态过程 v与数学紧密结合的新兴学科 v是用数学的方法定量描述药物体内动态规律的学科 clinical pharmacokinetics 血液循环 结合型 游离型 用药 部位 吸收 肝脏等 肾脏等 组织 分布 代谢 排泄 一 速率过程与速率常数 rate proce rate constant 转运与转化 v1 一级动力学过程 first order kinetics v2 零级动力学过程 zero order kinetics v3
2、非线性动力学过程 nonlinear kinetics process Michaelis Menten公式 dc dt C 1 一级动力学过程 first order kinetics v 药物的吸收 分布和消除是以被动扩散 简单扩散 的方 式跨膜转运的 转运速率与生物膜两侧的浓度差成正比 生物膜 两侧的浓度差越大 转运速率越快 v微分方程 dC dt KC 1 一级速率常数 单位 h 1 v一级消除微分式 dC dt eC v v 将上式积分 Ct C0 e ke t v 取自然对数 InCt InC0 ket v 换成常用对数 LogCt logC0 ke t 2 303 式中 e表示消
3、除速率常数 dc dt c lnCt t ke 一级动力学特点 1 消除速率与血药浓度成正比 ke为消除速率 常数 2 浓度与时间呈指数关系 浓度的对数与时间呈 直线关系 药 时曲线 对数药 时曲线 C T logC T 当Ct 1 2C0时 t为药物半衰期 t t Log C0 Ct 2 303 Ke Log2 2 303 Ke 0 693 Ke 3 恒比消除 lnC1 lnC0 ket1 lnC2 lnC0 ket2 lnC1 lnC2 ke t2 t1 lnC1 C2 ke t2 t1 4 半衰期恒定 不随初浓度而改变 v消除速率常数与半衰期 t 0 693 Ke v单位 h 1 v意义
4、 药物体内瞬时转运的分数 不表示单位时间内转运的实际药量 也不表示单位时间转运体内药物的分数 例 Ke 0 5 h 1 T1 2 0 693 k 1 39 h 表示 1 h转运体内药量50 吗 1 39 h转运体内药量50 吗 1h后体内尚存药量多少 按Ct C0 e k t计算1h后体内尚存60 7 一级速率常数 Ke 2 零级动力学过程 zero order kinetics v 药物的吸收 分布和消除都是以主动转 运或易化扩散的方式跨膜转运的 达到饱和 时药物的转运速率与生物膜两侧的浓度差无 关 v其微分式为 dC dt KC0 v积分得 Ct C0 Kt 零级动力学特点 单位时间内消除
5、的药量是常数 与浓度的零次方成 正比 即消除速率与药量或浓度无关 2 血药浓度与时间呈直线关系 3 恒量消除 4 半衰期不恒定 可随给药剂量或浓度而变化 t1 2 0 5C0 零级动力学药 时曲线 v药 时曲线v药 时半对数曲线 C T logC T 3 3 非线性动力学过程非线性动力学过程 v药物的降解受酶活力限制 转运的载体接近饱和 v由零级过渡到一级过程 v包括了零级和一级的混合形式 Michaelis Menten动力学药时曲线 曲线的零级动力学部分 曲线的一级动力学部分 一级动力学 logC T 低浓度高浓度 非线性部分 当 C Km时 Km 可忽略不计 ds dt Vmax ds
6、dt K 例 酒 当 Km C时 C 可忽略不计 dC VmC dt Km ds dt KC dC VmC dt Km C Michaelis Menten公式 二 血药浓度 时间曲线下面积 AUC v以血浆药物浓度 简称血药浓度 为纵坐标 时间 为横坐标 绘出的曲线称为血药浓度 时间曲线 药 时曲线 v坐标轴和药 时曲线之间所围成的面积称为血药 浓度 时间曲线下面积 area under the curve v代表被吸收入血的总药量 v是药物生物利用度的主要决定因素 v积分法 AUC A B 0 0 C0e K et Ke 0 C0 Ke C0 Ke 0 v梯形法 v1 将AUC划分成若干个
7、小梯形 v2 计算和相加每一个梯形面积 v3 再加上 Cn Ke Cn最末一次检测的血浆药物浓度 Ke 消除速率常数 计算公式 AUC n Ci 1 Ci ti t i 1 2 Cn e C T T1 t2 t3 t4 t5 t6 tn c1 c2 c3 c4 c5 c6 cn 三 房室模型 compartment model v模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型 v将身体视为一个系统 系统内部按动力学特点分为若 干室 compartment v这些组成模型的基本单位是从实际数据中归纳出来的 代表着从动力学上把机体区分为几个药物 储存库 v只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数
8、相 似 不管其解剖位置与生理功能如何 都可归纳为一 个单位 即一个室 室的划分 按动力学特点分为若干室 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率 常数相似 而不管这些部位的解剖位置与生理 功能如何 都可归纳为一个单位 即一个室 与器官 组织的血流量 膜的通透性 药物与 组织的亲和力等因素密切相关 封闭系统与开放系统 封闭系统 药物进入机体后 仅在各个室间运转 不再从机体排 出和代谢转化者 称为 封闭系统 开放系统 药物以不同速度 不同途径不可逆的从机体排泄或转 化着 称为开放系统 一室模型 v最简单的药物代谢动力学模型 v假设静脉给药后药物立即均匀地分布在可到达的体液 与组织中 v机体组织内药
9、量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 v实际上这种情况比较少 D Ka D D D D kel 一房室模型示意图 v 一房室模型药时曲线 静脉给药 v C T logC T 一房室模型的药时曲线 血管外给药 v logC T 二室模型 v静注时药 时半对数曲线由二段不同的直线构成的 v包括中央室和周边室 v中央室 药物首先进入的区域 如血液 组织液和血 流丰富的组织 v周边室 指一般血液供应较少 药物不易进入的组织 v二室模型 中央室 周边室 DD1 D Ka Kel或k10 k12 k21 D2 返回 二房室模型药时曲线 v静脉给药v血管外给药 logC T logC T Ct A e t Be
10、t V1 V2V3 Ka K12 K21 K13 K31 K10 三室模型 V1V2 V3 K21 K12 K13 K31 K10 Ka 四 表观分布容积 apparent volume of distribution Vd 某一时刻体内药物总量与此刻血浆药物浓度的比值 Vd Dt Ct 单位 L kg 70kg 血浆3L 细胞间液9L 细胞内液28L 血液以外的水分37L Vd的生理意义及应用 v 估算血容量及体液量 例如 依文氏蓝算得总的血容量 安替比林其分布容积应是体重的60 100 v 反映药物分布的广泛性与组织结合的程度 酸性药物 如青霉素 磺胺等 或因脂溶性小 或因与血浆蛋白结 合
11、力高 不易进入组织 其Vd值常较小 约为0 15 0 3L kg 碱性药物如苯丙胺 山茛菪碱等易被组织所摄取 血中浓度较 低 Vd值常超过体液总量 0 6L kg 地高辛的Vd达600L 10L kg 在 深部 组织大量储存 药物具有大的分布容积 排出就慢 其毒性比Vd小的药物大 v 根据药物分布容积调整剂量 同一剂量分布容积不同而有不同的血药浓度 分布容积与体表 面积成正比 固用体表面积计算剂量最为合理 对小儿用药和某些 药物 如抗癌药物 尤为必要 五 半衰期 half life time t1 2 t0 5 t50 v生物半衰期 biologic half life 药物效应下降一半所需
12、的时间 v血浆半衰期 plasma half life 药物的血浆浓度下降一半 所需的时间 药代动力学的计算 一般是指血浆半衰期 v消除半衰期 消除相血浆药物浓度降低一半的时间 可 以表示药物在体内消除 包括尿排出 代谢或其他途径 的消除 v一级动力学消除 t 为常数 t 1 2 0 693 k t 1 2 0 693 意义 药物分类的依据 反映药物消除快慢和间 接反映肝肾功 根据 t 1 2确定给药间隔 预测药物基本消除的时间 停药后经过 4 5个t 1 2后 血药浓度约下降95 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值 的时间 即需经过该药的4 5个t 1 2才能达到 六 总清除率 clear
13、ance CL v单位时间内药物被从中清除的体液的容积 v定义式 CL RE Cp RE 单位时间清除的药量 Cp 瞬时浓度 v一室模型 CL RE Cp Ke A Cp Ke Vd AUC C0 Ke A Vd Ke AUC A CL 即 CL A AUC v二室模型 CL K10V1 1 2 K 10 V1 v v 时间 min 清除率 min 1 单位时间内被清除药量 mg 0 1 10ml 10 C 1mg ml 100ml 90mg 1 210ml9 C 0 9mg ml 2 3 10ml 8 1 100ml 72 9mg C 0 81mg ml 3 4 10ml 7 29 C 0
14、729mg ml 100ml 100mg 100ml 81mg 清除率和被清除药量图解 v总清除率是药物在体内各途径消除 的清除率的总和 CL总 CL肾 CL肾外 式中U为尿内药物浓度 mg ml V为每分钟尿量 ml min C为血浆中药浓度 mg ml 等量 D 等间隔 给药 给药间隔为一个半衰期 血浆浓度 时间 T1 21234 5 6 1 2 DDD D D D 注 D 1 1 0 5 1 5 0 75 1 75 0 875 1 875 0 938 1 938 0 969 1 969 0 985 七 稳态血浆浓度 steady state plasma concentration Cs
15、s v恒比消除的药物在连续恒速给药或 分次恒量给药时 血药浓度先是呈锯 齿状上升 经一定的时间后达到平衡 消除量与给药量相等 血药浓度 在一个恒定的范围内波动 即达到血 药稳态浓度 坪浓度 C s s max C s s min C s s 等量等间隔给药A 第1次 e ke 第2次 1 e ke 1 e ke e ke 第3次 1 e ke e 2ke 1 e ke e 2ke e ke 第n次 max 1 e ke e 2ke e n 1 ke min 1 e ke e 2ke e n 1 ke e ke 第n次 max 1 e ke e 2ke e n 1 ke min 1 e ke e
16、 2ke e n 1 ke e ke 令r 1 e ke e 2ke e n 1 ke 则 max r min r e ke max min r 1 e ke 另 则有 max min 1 e nke r 1 e ke 1 e nke 1 e nke r 1 e ke max 1 e nke 1 e ke min e ke 1 e nke 1 e ke n足够大时 e nke 0 则 ssmax 1 1 e ke ssmin e ke 1 1 e ke ssmax 1 1 e ke ssmin e ke 1 1 e ke CL RE Css RE 单位时间消除的药量 RA 单位时间给药量 等量多次用药的药时曲线特点 坪浓度高低与单位时间给药量成正比 坪浓度高限与低限之间的波动幅度取决于A和 每日用药量相同时 与每次用药量成正比 与给药次数成反比 ssmax 1 1 e ke ssmin e ke 1 1 e ke 趋坪时间需要4 5个半衰期 达稳态后给药量等 于消除量 n足够大时 e nke 0 达坪时间T n x t1 2 e nke e ke x t 1 2 1 2 x 1 2 5
