第一部分造血检验的基础理论

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1、章造血基础理论 第一章 造血基础理论 第一节 造血器官与造血 第二节 造血微环境 第三节 造血细胞 第四节 血细胞的生长发育 第五节 造血调控 第六节 细胞凋亡 编辑制作高丽君 第一节 造血器官与造血 造血器官分为 胚胎期造血器官 出生后造血器官 髓外造血 造血器官 造血造血 造血器官造血器官 造血器官生成各种血细胞的过程称 为造血 hematopoiesis hemopoiesis 机体有完善的组织器官能够生成并 支持造血细胞分化 发育 增殖和 成熟 这些组织器官称之为造血器 官 hematopoietic organ 一 胚胎期造血器官 一 中胚层造血 卵黄囊造血 造血时间造血时间 人胚第

2、2周末 人胚第9周时止 造血特点造血特点 1 血岛形成 囊壁上的胚外中胚层的 间质细胞在内胚层细胞的诱导下开始 分化 这些具有自我更新能力的细胞 在卵黄囊壁上聚集成团 称为血岛 blood island 血岛是人类最初的 血管和造血的生发中心 2 人体唯一的血管内造血 3 产生第一代巨幼红细胞 主要有三种特殊Hb Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portl and 同时产生少量HbF 第六周后 中胚层造血逐渐被肝脏 造血代替 造血特点造血特点 一 中胚层造血 卵黄囊造血 卵黄囊血岛形成示意图 二 肝脏造血 造血时间造血时间人胚第6周 出生时 造血特点造血特点 1 肝造血 由卵黄囊

3、血岛造血干细 胞迁移至肝脏所致 产生第二代幼 红细胞 主要合成胎儿血红蛋白 HbF 胚胎第4个月后生成粒细胞 但不生成淋巴细胞 二 肝脏造血 造血特点造血特点 2 脾造血 人胚5周 出生后 首先 产生红细胞 以后产生粒细胞 5个月 可以形成淋巴细胞和单核细胞 出生 后只产生淋巴细胞 3 胸腺造血 人胚6周 7周 形成 淋巴细胞 也可产生红细胞和粒细胞 4 淋巴结造血 人胚7周 出生后 终生形成淋巴细胞和浆细胞 三 骨髓造血 造血时间造血时间 造血特点造血特点 人胚14周 出生后 出生后唯一产生粒 红 巨核细胞 的场所 也可产生淋巴细胞 浆细 胞和单核细胞 除产生HbF外 还 可产生HbA和Hb

4、A2 人胚胎期造血器官及造血特点 造血器官造血时间造血特点 中胚层造血人胚2周末 9 周 人体唯一的血管内造血 可形成第一代巨幼 红细胞 产生Hb Gower1 Hb Gower2和Hb portland 肝脏造血人胚6周 出 生时 形成第二代幼红细胞 4个月时可形成粒细 胞 脾脏造血人胚5周 出 生后 首先产生红细胞 以后产生粒细胞 5个月 可以形成淋巴细胞和单核细胞 出生后只 产生淋巴细胞 胸腺造血人胚6周 7周形成淋巴细胞 也可以产生红细胞和粒细胞 淋巴结造血人胚7周 出 生后 终生形成淋巴细胞和浆细胞 骨髓造血人胚14周 出 生后 出生后唯一产生粒 红 巨核细胞的场所 也可产生淋巴细胞

5、 浆细胞和单核细胞 除产生HbF外 还可产生HbA和HbA2 二 出生后造血器官 骨髓造血骨髓造血 根据造血器官不同 出生后造血分为 淋巴器官造血淋巴器官造血 一 骨髓造血 骨髓被封闭于坚硬的骨髓腔内中 肉眼观 是一种海绵样 胶状的组织 健康成人骨髓 约占体重的4 5 3 4 5 9 平均重量为 2800g 1600g 3700g 骨髓按其组成和功 能分为红骨髓和黄骨髓 骨髓分为 红骨髓 黄骨髓 1 有着活跃的造血功能 不同年龄 的人群红骨髓的分布不同 5岁以 下的儿童全身的骨髓腔内均为红 骨髓 5 7岁后 长骨的骨髓中 开始出现脂肪细胞 18岁时 红 骨髓仅存在于扁骨 短骨及长管 状骨的近心

6、端 如颅骨 胸骨 脊椎骨 肋骨 髂骨以及肱骨和 股骨的近心端 红骨髓占全部骨 髓的50 左右 红骨髓 1 红骨髓主要由结缔组织 血管 神经及造血 实质细胞组成 由网状纤维和网状细胞构成立体 网架 各发育阶段的血细胞位于网孔中 红骨髓 内有丰富的血管系统 血窦是最突出的结构 血 窦内是成熟的血细胞 血窦间充满各发育阶段的 造血细胞 红骨髓 1 骨髓中造血细胞的分布具有一定区域性 1 红细胞造血岛位于血窦附近 随着细胞的成 熟逐渐贴近血窦壁 并通过内皮细胞进入血窦 2 粒细胞造血岛远离血窦 位于造血索中央 成熟后能够移向血窦 穿过血窦壁进入血流 3 巨核细胞常紧贴于血窦壁上 将其伪足伸入 血窦内

7、当血小板成熟后从巨核细胞的胞浆分离出 来直接释放进入血流 红骨髓 2 黄骨髓 骨髓中的造血细胞被脂肪细胞替代成为黄 骨髓 黄骨髓在正常情况下不再参与造血 但 仍保留造血的潜能 当机体需要时 如急性失 血或溶血时 可重新恢复其造血功能 健康成 人黄骨髓约占骨髓总量的50 二 淋巴器官造血 淋巴器官 中枢淋巴器官 周围淋巴器官 骨髓 胸腺 脾 淋巴结 黏膜淋巴组织 淋巴细胞聚集和免 疫应答发生的场所 淋巴细胞产生 增殖 分化和成熟的场所 二 淋巴器官造血 1 胸腺 产生淋巴细胞和分泌可促进T细胞分 化 发育和成熟的胸腺素 2 脾 T B淋巴细胞分化 成熟的主要场所 之一 同时具有造血 储血 滤血和

8、 免疫反应等多种功能 3 淋巴结 出生后 淋巴结只产生淋巴细胞 和浆细胞 三 髓外造血 正常情况下 出生2个月后的婴 儿 骨髓以外的组织如肝 脾 淋巴结等不再制造红细胞 粒细 胞和血小板 但在某些病理情况 下 如骨髓纤维化 骨髓增生性 疾病以及某些恶性贫血时 这些 组织又可重新恢复其造血功能 称为髓外造血 extramedullary hematopoiesis 髓外造血常见于儿童 外周血 中常出现较多幼稚血细胞及细胞 碎片 常可导致相应器官肿大 肝髓外 造血 第二节 造血微环境 造血细胞赖以生长发育的内环境称为造血微 环境 hematopoietic microenvironment HIM

9、 造血微环境是由骨髓基质细胞 stromal cell 微血管 神经 细胞外基质和基质细胞分泌 的细胞因子等构成 是造血干细胞赖以生存的场 所 也是造血细胞增殖 分化 发育和成熟的场 所 定义 第二节 造血微环境 造血微环境分为 骨髓血管系统 骨髓神经 骨髓基质细胞 细胞 外基质及细胞因子 一 骨髓血管系统 骨髓的静脉窦与集合窦 统称为骨髓血窦 血窦壁的特点是 完整的 血窦壁由内皮细胞 颗粒状 基底膜和外皮细胞构成 但 只有内皮细胞层是完整的 绝大部分血窦壁仅由一层内 皮细胞构成 骨髓 血窦 一 骨髓血管系统 平时血窦的窦壁无孔 当血细胞通过时 可 形成一个临时通道 造 血活跃时 窦壁孔隙增

10、多 有利于发育成熟的 血细胞释放入血 内皮 细胞转运细胞的孔道常 达2 m 3 m 最大直径 为6 m 因此 穿越的 细胞必须具有变形性 二 骨髓神经 脊神经 骨髓神经 血管扩展或收 缩 血细胞的释放 分支 调节 调节 三 骨髓基质细胞 细胞外基质 及细胞因子 1 骨髓基质细胞 2 细胞外基质 3 骨髓基质细胞分泌的细胞因子 1 骨髓基质细胞 骨髓基质细胞 成纤维细胞 内皮样细胞 脂肪细胞 巨噬细胞 基质干细胞 营养造血细胞 并支持其增殖和 分化 分泌造血 调控因子 2 细胞外基质 分泌 骨髓基质细胞 细胞外基质 糖蛋白 蛋白多糖 胶 原 2 细胞外基质 作 用 的 作 用 细 胞 外 基 质

11、 构成微环境中有活力的结构支 架 给造血细胞以支撑 保护 和营养作用 粘附作用 介导造血细胞与基 质细胞及细胞外基质的相互识 别 相互作用 介导造血细胞和多种细胞因子 之间的粘附和信息传导 3 细胞因子 骨髓基质细胞细胞因子 产生 调控 改 变 造血干 祖细胞 的分化 发育 基质细胞的增 殖分泌状态 共同调节HSC归 巢和增殖 分化 第三节 造血细胞 定义 干细胞是指存在于胚胎直至成体的具有增 殖 自我更新能力以及多向分化潜能的原 始细胞 全能干细胞 多能干细胞 专能干细胞 分类 能形成完整个体 受精卵 胚胎干细胞 能分化多种组织细胞 造血干细胞 神经 干细胞 间质干细胞 能分化一种类型细胞

12、肝干细胞 肠上皮 干细胞 一 造血干细胞 hematopoietic stem cell HSC 造血干细胞是具有高度自我更新和多向分 化能力 在造血组织中含量极少 形态难以 辩认的类似小淋巴细胞样的一群异质性的细 胞群体 定义 特征 高度的自我更新能力 也称自我维持 多向分化能力 也称全能性 不均一性 即多态性 电镜 下的 造血 干细 胞 Till实验 第一只小鼠 全部骨髓X线照射 小鼠死亡 Till实验 第二只小鼠 部分骨髓 在x线照射区外 造血衰竭 后逐渐恢复 小鼠存活 Till实验 第三只小鼠 全部骨髓x线照射 供体小鼠 抽出骨髓或血液 小鼠存活 Till实验说明 骨髓或血液中存在着造

13、血细胞的祖先 我 们把这些血细胞的祖先称为造血干细胞 Till实验 一 造血干细胞 表 面 标 志 有CD34 CD38 等 其中 最重要的是CD34抗原 CD34 造血细胞是公认理想 的造血干 祖细胞移植物 CD34 CD38 是造血干 祖细 胞的表面标志 二 造血祖细胞 hematopoietic progenitor cell HPC 定义 由造血干细胞分化而来 但部分或全部丧 失自我更新能力的过渡性 增殖性细胞群 特征 一定的增殖能力 一定的分化能力 但与造血干细胞相比分化方向比较局限 集落 造血祖细胞 造血干 祖细胞的部分特征 特征造血干细胞 早期 晚期造血祖细胞 自我更新能力强弱

14、无 体内重建造血 能力 长期短期 无 CD33阴性阳性 CD34阳性阳性 阴性 CD38阴性阳性 HLA DR阴性阳性 三 造血干 祖细胞的临床应用 公认的理想靶细胞 胎肝干细胞移植 外周血干细胞移植 脐血干细胞移植 造血干 细胞移植 骨髓移植 基 因 治 疗 四 骨髓间质干细胞 mesenchymal stem cell MSC MSC具有干细胞的共性 即具有多向分 化潜能和自我更新能力 可在不同环境条件 下被诱导分化成不同种类的细胞 如成骨细 胞 脂肪细胞 心肌细胞和血管内皮细胞等 特征 利用MSC进行 组织工程学研 究的优势 取材方便且对机 体无害 移植时不存在组 织配型及免疫排斥 问题

15、 在治疗创伤性疾 病中具有应用价值 骨髓间质干细胞 第四节 血细胞的生长发育 HPC 所有血细胞均来源于 造血干细胞 造血干细胞 在造血微环境及细胞因子 等诱导下 增殖分化为各 系祖细胞 继续向下分化 成为形态可辨认的各种原 始细胞 经过幼稚阶段 最终进一步发育为具有特 定功能的成熟阶段细胞 释放进入外周血发挥作用 HSC various series blast cells Immature cell Mature cell 一 血细胞发育 血细胞的发育是一个连续的过程 经历了增殖 分 化 成熟和释放等过程 1 增殖 血细胞通过分 裂使其数量增加 的现象 血细胞主要通 过有丝分裂方式 增殖

16、2 分化 血细胞在 发育过程中失 去某些潜能 转变为具有新 功能细胞的过 程 一 血细胞发育 3 成熟 细胞定向分化后通过增殖和演变 由原始 细胞经幼稚细胞到成熟细胞的全过程 一 血细胞发育 4 释放 成熟的终末细胞通过骨髓屏障 进入血循环的过程 一 血细胞发育 二 血细胞生长发育过程 造血干细胞阶段 造血祖细胞阶段 原始及幼稚细胞阶段 维持造血干细胞数 量衡定 是分化为 各系祖细胞的源泉 细胞数量放大的主要 阶段 对维持血细胞 的数量起重要作用 失去了自我更新能力 和分化能力 在骨髓 涂片中形态可以辨认 三 血细胞的命名 骨髓造血细胞按所属系列分为六大系统 2 粒细胞系 1 红细胞系 3 巨核细胞系 4 淋巴细胞系 5 单核细胞系 6 浆细胞系 各系血细胞分化发育阶段及名称 第五节 造血调控 造血细胞的 增殖 分化 与成熟的调 控是一个多 因素 多水 平的复杂的 调控 基因调控 微环境中细胞 因子调控 细胞因子受体调控 细胞粘附分子调控 细胞外基质调控 细胞信号传递调控 维 持 正 常 的 造 血 平 衡 一 造血的基因调控 原癌基因 c myc ras c abl bcl 2 c