《抗感染医药物临床用医药进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗感染医药物临床用医药进展（32页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 1 抗感染药物临床应用进展 o王明贵 o复旦大学华山医院抗生素研究所 o卫生部抗生素临床药理重点实验室 主要内容 oo抗菌药物抗菌药物 n n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 n n 近年上市或完成近年上市或完成 期临床试验的新抗期临床试验的新抗 菌药菌药 n n 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路 oo近近3 3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药 oo近近3 3年上市抗病毒药年上市抗病毒药 主要内容 oo抗菌药物抗菌药物 n n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 n n 已上市或完成已上市或完成 期临床试验的新抗菌药期临
2、床试验的新抗菌药 n n 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路 oo近近3 3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药 oo近近3 3年上市抗病毒药年上市抗病毒药 美国批准上市的新抗菌药物 1983 2007 Modified from Spellberg B CID 2004 38 1279 03 吉米沙星 Gemifloxacin 03 达托霉素 Daptomycin 04 替利霉素 Telithromycin 05 替吉环素 Tigecycline 07 多立培南 Doripenem 07 Retapamulin 抗菌新药研发周期10 12年 费用 10亿美元 ideamedicine 10 1
3、2 years Basic researchPre clinical and clinical development Phase IPhase IIPhase III 0 15 5 10 Pre clinical Pre clinical pharmacologypharmacology Pre clinical Pre clinical safetysafety Testing and optimizing Testing and optimizing substancessubstances 1 2 products Clinical pharmacologyClinical pharm
4、acology and safetyand safety 100 research projects 耐药菌产生周期2年 对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药 抗菌药 上市国家 抗菌活性适应证 利奈唑胺 Linezolid 2000 美国 MRSA VRE PRSPCAP HAP SSTI VRE感染 糖尿病足感染 达托霉素 Daptomycin 2003 美国 MRSA 万古敏感肠球菌复杂性皮肤软组织感染 血流感染 右侧心内膜炎 替加环素 Tigecycline 2005 美国 GPC MRSA VRE GNB 不动有效 铜绿耐药 厌氧菌 有效 复杂性皮肤软组织感染 复杂性腹腔感染 替利霉素
5、 Telithromycin 2001 2004 德国 美国 对红霉素 青霉素耐药肺 链有效 AECB 急性细菌性窦炎 CAP 新糖肽类 新糖肽类 dalbavancin dalbavancin 完成完成IIIIII期 期 telavancin telavancin 进行进行IIIIII期期 oritavancin oritavancin 完成完成IIII期期 禁用于重症肌无力患者禁用于重症肌无力患者 注意肝毒性 意识丧失 视注意肝毒性 意识丧失 视 力障碍力障碍 其他近年上市的广谱新抗菌药 抗菌药 上市国家 抗菌活性适应证 厄他培南 Ertapenem 2001美国与亚胺培南相仿 铜绿 不动
6、 肠球耐药 腹腔感染 盆腔感染 cSSTI CAP cUTI 比阿培南 Biapenem 2002日本与亚胺培南相仿腹腔感染 LRTI cUTI 多立培南 Doripenem 2005 2007 日本 美国 与亚胺培南相仿 对铜绿假单胞菌作用略增强 复杂性尿路感染 复杂性腹腔感染 吉米沙星 Gemifloxacin 2003美国对多重耐药肺炎链球菌有活 性 AECB CAP 包括多重 耐药肺炎链球菌所致 巴洛沙星 Balofoxacin 2002韩国 抗菌活性及适应证与环丙沙星基本 相仿 帕珠沙星 Pazufloxacin 2002日本半衰期1 7 2 1 h 鲁利沙星 Prulifloxac
7、in 2002日本 头孢托仑酯头孢托仑酯 cefditonren pivoxil cefditonren pivoxil 第三代口服头孢菌素 第三代口服头孢菌素 20012001美国上市 美国上市 19911991日本上市日本上市 主要内容 oo抗菌药物抗菌药物 n n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 n n 近年上市或完成近年上市或完成 期临床试验的新抗菌药期临床试验的新抗菌药 oo头孢比普头孢比普 oo多立培南多立培南 oo替加环素替加环素 oo阿奇霉素缓释口服混悬液阿奇霉素缓释口服混悬液 oo已上市药物的新指证 达托霉素 厄他培南 已上市药物的新指证 达托霉素 厄他培南 莫昔沙
8、星莫昔沙星 头孢比普 Ceftobiprole o为广谱头孢菌素 与PBP2a的结合力强 o第一个对MRS有效的头孢菌素 o对革兰阳性菌的抗菌活性强 对MRS VRSA及VISA均 具抗菌活性 MRSA MIC90 2 mg L o对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱 与第三 四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿 o半衰期为3 h 70 以上由尿液排出 o目前已完成 期临床试验 治疗HAP CAP及复杂性皮肤 软组织感染 o主要不良反应为恶心等胃肠道反应 静脉炎 多立培南 Doripenem oo抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相
9、 仿 对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类仿 对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类 oo对肾脱氢肽酶稳定性高对肾脱氢肽酶稳定性高 oo半衰期半衰期0 9h0 9h 给药后 给药后24h24h内约内约7070 由尿液排出 蛋 由尿液排出 蛋 白结合率白结合率8 8 oo20052005年年 日本上市日本上市 oo在美国由强生公司研发 在美国由强生公司研发 2007 10 172007 10 17批准上市 用批准上市 用 于治疗复杂性尿路感染 复杂性腹腔感染于治疗复杂性尿路感染 复杂性腹腔感染 oo给药方案为给药方案为0 5g0 5g q8hq8h oo不良反应主要为胃肠道反应 头痛 皮疹 静
10、脉炎不良反应主要为胃肠道反应 头痛 皮疹 静脉炎 替吉 加 环素 Tigecycline oo甘氨酰环素类甘氨酰环素类 glycylcyclines glycylcyclines oo抗菌谱极广抗菌谱极广 n n MRSMRS PRSPPRSP VREVRE n n 多重耐药革兰阴性菌多重耐药革兰阴性菌 n n 脆弱拟杆菌等厌氧菌脆弱拟杆菌等厌氧菌 n n 肺炎支原体等非典型病原体肺炎支原体等非典型病原体 n n 糖非发酵菌糖非发酵菌 oo对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性 oo铜绿假单胞菌对其耐药铜绿假单胞菌对其耐药 替吉 加 环素 Tigecycline oo
11、多次给药时半衰期约为多次给药时半衰期约为40h40h oo主要以原形排出 主要以原形排出 5959 粪便排出 粪便排出 3333 尿液排出 尿液排出 oo20052005年美国年美国FDAFDA批准用于批准用于 n n 复杂性皮肤软组织感染复杂性皮肤软组织感染 n n 复杂性腹腔感染复杂性腹腔感染 oo此后又进行此后又进行3 3项项 期临床试验 期临床试验 n n 治疗社区和医院获得性肺炎治疗社区和医院获得性肺炎 n n 万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染 n n 耐药革兰阴性菌感染耐药革兰阴性菌感染 oo给药方案为给药方案为100mg100m
12、g负荷剂量负荷剂量 继以继以50mg q12h50mg q12h静滴静滴 oo主要不良反应为胃肠道反应主要不良反应为胃肠道反应 阿奇霉素缓释口服混悬液 Azithromycin extended release oral suspension oo阿奇霉素包裹在缓释微球中 每瓶阿奇霉素包裹在缓释微球中 每瓶2g2g 用药 用药 前以前以60ml60ml水溶解 单次空腹口服水溶解 单次空腹口服 oo20052005年年FDAFDA批准批准 n n 轻中度急性细菌性窦炎轻中度急性细菌性窦炎 n n 轻中度社区获得性肺炎轻中度社区获得性肺炎 oo主要不良反应为胃肠道反应 发生率为主要不良反应为胃肠道
13、反应 发生率为1717 临床试验中对照药物为 临床试验中对照药物为1010 包括腹泻 包括腹泻 或稀便或稀便1212 恶心 恶心4 4 腹痛 腹痛3 3 呕吐 呕吐1 1 已上市药物新指证 oo达托霉素达托霉素 daptomycindaptomycin n n 20032003年年FDAFDA批准本品用于复杂性皮肤软组织感染批准本品用于复杂性皮肤软组织感染 n n 20072007年批准用于金葡菌所致的血流感染 右侧感染性心内膜炎年批准用于金葡菌所致的血流感染 右侧感染性心内膜炎 n n 不用于肺部感染不用于肺部感染 oo厄他培南厄他培南 ertapenemertapenem n n 2001
14、2001年年FDAFDA批准本品用于复杂性腹腔感染 复杂性皮肤软组织批准本品用于复杂性腹腔感染 复杂性皮肤软组织 感染 社区获得性肺炎及复杂性尿路感染感染 社区获得性肺炎及复杂性尿路感染 n n 20062006年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感 染 用于染 用于3 3个月至个月至1717岁的儿童患者 岁的儿童患者 15mg kg15mg kg Bid Bid 静滴静滴 oo莫西沙星莫西沙星 moxifloxacinmoxifloxacin n n 19991999年年FDAFDA批准用于细菌性窦炎 慢支急性发作 社区获得性批准
15、用于细菌性窦炎 慢支急性发作 社区获得性 肺炎及单纯性皮肤软组织感染肺炎及单纯性皮肤软组织感染 n n 20052005年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染 主要内容 oo抗菌药物抗菌药物 n n 抗菌药研发存在的问题抗菌药研发存在的问题 n n 近年上市或完成近年上市或完成 期临床试验的新抗期临床试验的新抗 菌药菌药 n n 新抗菌药开发新思路新抗菌药开发新思路 oo近近3 3年上市新抗真菌药年上市新抗真菌药 oo近近3 3年上市抗病毒药年上市抗病毒药 43rd ICAAC专题 Chicago IL 2003 Why is Big Ph
16、arma Getting Out of Anti infective Drug Discovery 为什么大制药公司退出抗感染药的 研发 47th ICAAC专题 将来的抗生素从哪里来 新抗菌药的来源 Where will future antibiotics come from sources of new antimicrobials oo从微生物产物中寻找新类别抗菌药 避免交叉耐药从微生物产物中寻找新类别抗菌药 避免交叉耐药 oo对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学 对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学 药动学及低毒性的药物药动学及低毒性的药物 oo由由Streptomyces hamaiiensisStreptomyces hamaiiensis发酵产生新的酯肽类 发酵产生新的酯肽类 缩肽类 缩肽类 depsipeptides depsipeptides 抗生素抗生素A54556A54556 具新的作 具新的作 用机制 即作用于细菌的蛋白酶用机制 即作用于细菌的蛋白酶 oo对对A54556A54556进行结构修饰得到了多个具更好特性的抗进行结构修饰得到了多个具更好特
