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1、凝血机制与抗凝药物作用靶点 河 南 省 中 医 院 河南中医学院第二附属医院 曹玉净 医 疗 背 景 骨科大手术术后易发生深静脉血栓形成 deep venous thrombosis DVT 少数可造 成肺栓塞导致死亡 医 疗 背 景 概念 深静脉血栓 deep vein thrombosis DVT 指血液在深 静脉内不正常地凝结 属静脉回流障碍性 疾病 好发部位为下肢静脉 常见于骨科 大手术后 是人工全髋关节置换术后的主 要并发症之一 医 疗 背 景 概念 肺血栓栓塞症 pulmonary thromboembolism PTE 指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉 或其分支所致肺循环和呼
2、吸功能障碍疾病 是骨科围手术期的重要死亡原因 医 疗 背 景 卫生部关于印发 2008年 以病人为中心 以提高医疗服务 质量为主题 的医院管理年活动方案 的通知 卫医发 2008 28号 六项单病种质量控制指标 髋膝关节置换术 一 实施手术前功能评估 属二次 或翻修 或高难复杂全髋 二 预防抗菌药应用时机 三 预防术后深静脉血栓形成 四 手术输血量大于400ml 五 术后康复治疗 六 内科原有疾病治疗 医 疗 背 景 据美国胸科医师协会报道 骨科大手术后 深静脉血栓总发生率 人工髋关节置换术为42 57 人工膝关 节置换术为41 85 髋部骨折手术为46 60 医 疗 背 景 肺栓塞总发生率
3、人工髋关节置换术为0 9 28 0 人工膝 关节置换术为1 5 10 0 髋部骨折手术 为3 0 11 0 THA术后近端血栓 TKA术后远端血栓 病 因 静脉血栓形成的三大因素 Virchow维柯氏三角理论 单一因素往往都不足以致病 必须是各种因素的组合 尤其是单一因素往往都不足以致病 必须是各种因素的组合 尤其是 血流缓慢和高凝状态 破坏血液中凝血和抗凝因子间的平衡血流缓慢和高凝状态 破坏血液中凝血和抗凝因子间的平衡 触发瀑布式凝血连锁反应活性增高 才可能引起血栓形成 触发瀑布式凝血连锁反应活性增高 才可能引起血栓形成 血管内血管内 膜损伤膜损伤 血液高血液高 凝状态凝状态 静脉血静脉血
4、流滞缓流滞缓 术后血栓患者 发病机制 目前公认的凝血因子共14个 按罗马字命 名的有12个 尚有高分子量激肽原 HMWK 激肽释放酶原 PK 大多数由肝脏产生 其中II VII IX X合 成依赖于Vitk 称Vitk依赖因子 正常情况下 所有因子都处于无活性状态 发病机制 与此同时 人体内的止血和凝血系统与抗凝 血和纤维蛋白溶解 纤溶 系统 相互制约 用来维持血管内的血液不断循环流动 因 此 血管局部有轻微损伤 既不会出血不止 也 不会因局部止血而发生广泛血栓或栓塞 发病机制 而当凝血因子被激活后 就产生了至今仍 公认的 瀑布学说 的一系列酶促反应 发病机制 凝血过程分为 1 内源性凝血途径
5、 2 外源性凝血途径 3 共同凝血途径 1与2的相互联系进一步说明凝血的复杂性 防治现状 发病机制 生理状态 体内凝血系统及纤溶系统互相依赖 互相 拮抗而维持正常的血流状态 病理情况 各种因素引起血管内膜损伤 胶原暴露 从而激活血小板 启动内源性和外源性凝 血系统 防治现状 凝血受内源性和外源性刺激1 活化的凝血因子如Xa因子在放大或抑制凝 血方面起重要作用2 Xa因子产生于内源性和外源性凝血系统共 同通路的起始点3 1 Davie EW et al Biochemistry 1991 30 10363 10370 2 Perzborn E et al H mostaseologie 2007
6、 27 282 289 3 Spyropoulos AC Expert Opin Investig Drugs 2007 16 431 440 活化一个分子的 a因子能产生1000个分子 的 a 理论上在凝血瀑布的上游抑制凝血因 子将产生更强的抗凝作用 Xa因子的主要作用 IIa因子的主要作用 a为凝血瀑布的最后环节 a将纤维蛋白原变 为纤维蛋白促进血块形成 通过活化因子 使纤维蛋白交联 以及与 抗 纤溶酶交联而抑制纤溶酶 使血栓更加稳固 创伤 接触活化 内源性 途径 表皮损伤 血栓调节蛋白 蛋白C 蛋白S 激活蛋白C 共同途径 抗凝血酶 组织因子 创伤 纤维蛋白酶原 纤维蛋白 凝血酶原 凝血
7、酶 组织因子 交联纤维蛋白凝块 组织因子途径抑制物 外源性途径 XIa IXa VIIa III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 血管壁损伤 接触性血栓途径 外源性凝血系统 组织损伤 释放因子 自身血栓途径 XIIa 血小板 激活 防治现状 ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力 资料显示 只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT 只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT 低分子肝素仅轻度延长ACT 同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长 ACT 常用抗凝药物抗凝作用靶点特性 普通肝素 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素 法安明 速碧林 抗Xa大于II
8、a活性 水蛭素类 比伐卢丁 只有抗IIa活性 华法林 抗Xa与IIa活性 利伐沙班 抗Xa活性 防治现状 v 普通肝素 有较强的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强 v 低分子肝素 有较弱的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力较弱 v 戊糖 无抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力极弱 v 水蛭素类 有较强抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强 防治现状 1 在凝血瀑布兴奋的早期就阻断1 2 阻止凝血酶的增殖放大但不影响已生成的的 凝血酶的作用 因此 Xa因子直接抑制剂在临床上表现出了有 效抗凝而不出血的安全功能 1 Spyropoulos AC Expert Opin Investig Drug
9、s 2007 16 431 440 防治现状 利伐沙班是一种特异性选择性Xa因子直接 抑制剂 Xa因子可催化凝血酶原转化为凝血酶 利 伐沙班对凝血酶无作用 但可以通过抑制 Xa因子 调节凝血酶的产生水平 与间接Xa因子抑制剂相比 利伐沙班可直 接抑制游离的Xa因子 也可抑制纤维蛋白 结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物 使用低分子肝素出血反应的术后患者 我院骨科抗凝防治方法 基本预防措施和物理或机械预防措施参照 常规术后预防血栓方法 我院骨科抗凝防治方法 药物预防 手术前12小时内不用西药抗凝剂 术后12 24小时 硬膜外腔导管拔除后2 4小时 皮 下给予低分子肝素钙4000U 日一次 膝 关节
10、置换使用10 14天 髋关节置换使用3 4 周 每周抽血检测凝血四项 D 2聚体及凝 血活酶 是否在正常值范围 如有出血倾 向停止使用低分子肝素钙 我院骨科抗凝防治方法 药物预防 利伐沙班10mg 口服 日一次 术后6 10 小时 硬膜外腔导管拔除后6 10小时 开始 使用 时间为2 4周 全髋关节置换时间长 于膝关节置换 如有出血倾向停止使用 检测同低分子肝素钙 目前几乎没有发现出 血患者 我院骨科抗凝防治方法 药物预防 口服中药汤剂 术后6 10小时使用 日一剂 分两次 水煎服 服用2 4周 中药方为 补阳还五汤加减 药用黄芪40g 益母草 20g 当归 赤芍 地龙 川芎 桃仁 红 花 白
11、术 茯苓 川牛膝各15g 病例分享 杨秀珍 女 57岁 89188 2009 10 11 10 26 双膝关节骨性关节炎 双膝关节表面置换术 低分子肝素用4天 4000U 皮下注射 日 一次 病例分享 术后12小时 低分子肝素用4天 4000U 皮下注射 日 一次 黄芪40g 益母草20g 当归 赤芍 地龙 川芎 桃仁 红花 白术 茯苓 川牛 膝各15g 日一剂分两次 水煎服 病例分享 4天后 出现明 显出血 状况 病例分享 处理方法 1 立即停止使用低分子肝素使用 2 中药汤剂口服剂量及方法不变 3 24小时后改用利伐沙班10mg 口服 日一次 服用两周 15天后 患者出血淤斑基本消失 出院 理想的抗凝剂应具备的特点 抗凝疗效确切 药理作用可预知 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 口服给药 食品和药物相互作用的风险低 价格适中 基本医保药物 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 谢 谢
