药物化学第10章最新版本.ppt

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1、中国药科大学 徐云根 药物化学药物化学 第十章第十章 抗生素抗生素 重点难点 v 重点 1 青霉素 苯唑西林钠 阿莫西林 羧苄西林 头孢噻吩 头孢 氨苄 头孢噻肟钠 头孢拉定 头孢克肟 头孢泊肟酯 头孢匹罗 克 拉维酸钾 舒巴坦钠 亚胺培南 氨曲南 四环素 依替米星 氯霉素 的结构 理化性质 代谢 临床应用等有关内容 2 青霉素类抗生素 的合成通法 头孢噻肟的合成方法 3 青霉素类抗生素的构效关系 4 青霉素类抗生素的过敏反应 5 耐酸 耐酶 广谱青霉素类抗 生素的药物设计思路 v 难点 1 链霉素 替加环素 红霉素 阿奇霉素 泰利霉素 罗红霉 素的结构和理化性质 2 细菌耐药机制和 内酰胺酶

2、抑制剂 3 阿奇霉素的合成方法 4 头孢菌素类抗生素的构效关系 5 内 酰胺类 四环素类 氨基糖苷类和大环内酯类抗生素的作用机制 6 氯霉素的立体化学 第一节第一节 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 目录 v一 青霉素类 Penicillins v二 头孢菌素类 Cephalosporins v三 内酰胺酶抑制剂及非经典的 内酰胺类抗 生素 第一节 内酰胺类抗生素 v抗生素是微生物的次级代谢产物或合成的类似物 在小剂量的情况下就能对各种病原性微生物有抑制 或杀灭作用 而不会对宿主引起严重的不良反应 v抗生素的主要来源是生物合成 发酵 也可以通 过化学全合成和半合成方法制得 v抗生素杀菌作用有四种主

3、要机制 v细菌对抗生素的耐药机制主要有四种 第一节 内酰胺类抗生素 v 内酰胺抗生素是指分子中含有四元的 内酰胺 环的抗生素 分类如下 青霉素 头孢菌素 碳青霉烯 penicillins cephalosporins carbapenem 青霉烯 氧青霉烷 单环 内酰胺 penem oxapenam monobactam 第一节 内酰胺类抗生素 一 青霉素类 Penicillins v 青霉素钠 benzylpenicillin sodium v 本品是青霉素G的钠盐 不能口服 因为胃酸会导致酰胺 侧链水解和 内酰胺环开环而失去活性 v 青霉素G是第一个用于临床的抗生素 临床上通常使用青 霉素

4、G钠的粉针 注射前用注射用水新鲜配制 第一节 内酰胺类抗生素 v 青霉素的结构特征分析 v 青霉素G在酸性和碱性条件下均不稳定而发生分解 遇到 胺或醇时 胺或醇也同样会向 内酰胺环进攻 生成青霉 酰胺或青霉酸酯 v 内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制黏肽转肽酶 从 而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡 细胞壁是细菌细胞 所特有的 因而 内酰胺类抗生素具有较高的选择性 第一节 内酰胺类抗生素 v 为了减小青霉素G对皮肤的刺激性 可将其与分子量较大 的胺制成难溶性盐 如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素 将 青霉素G的羧基酯化做成前药 可提高其生物利用度 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素 第一节 内酰胺类抗生素 v

5、 临床用途 青霉素G临床上主要用于革兰阳性菌引起的全 身或严重的局部感染 v 过敏反应 青霉素G及 内酰胺类抗生素对某些患者易引 起过敏反应 严重时会导致死亡 过敏原有外源性和内源 性 外源性过敏原主要来自 内酰胺类抗生素在生物合成 时带入的残留量的蛋白多肽类杂质 内源性过敏原可能来 自于生产 贮存和使用过程中 内酰胺环开环自身聚合生 成的高分子聚合物 另外 由于不同侧链的青霉素类都能 形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基 因此青霉素类抗 生素之间能发生强烈的交叉过敏反应 在临床应用中需严 格按要求进行皮试后再进行使用 第一节 内酰胺类抗生素 v 从发酵途径得到的天然青霉素类 除了青霉素G外 主

6、要 还有4种 青霉素X青霉素K 青霉素V 青霉素N v 在青霉素V的侧链结构中 由于引入电负性的氧原子 从而阻止 了侧链羰基电子向b 内酰胺环的转移 增加了对酸的稳定性 第一节 内酰胺类抗生素 v 非奈西林 phenethicillin 和丙匹西林 propicillin 也含 有取代苯氧乙酸侧链 耐酸 口服吸收良好 持续时间亦 比青霉素V长 v 阿度西林 azidocillin 是在青霉素类的侧链上引入吸电子 的叠氮基团 口服吸收比青霉素V好强 抗菌谱和青霉素 V相似 非奈西林 丙匹西林 阿度西林 第一节 内酰胺类抗生素 v 伴随青霉素G的广泛使用 葡萄球菌产生了 内酰胺酶或青霉 素酶 使青

7、霉素类被分解失活 产生耐药性 v 甲氧西林 meticillin 侧链苯甲酰胺基中羰基的邻位有两个位 阻较大的甲氧基 起到阻止其与青霉素酶结合的作用 是第一 个用于临床的耐酶青霉素 甲氧西林 v 随着临床的广泛使用出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 这 种耐药菌株是通过对甲氧西林的蛋白质结合部位 PBP 进行 修饰 而使细菌对药物不敏感所致 耐酶青霉素的发现 第一节 内酰胺类抗生素 v 以异 唑取代甲氧西林的苯环 同时在C 3和C 5分别以 苯基和甲基取代 苯基兼有吸电子和空间位阻的作用 这样得到的苯唑西林 oxacillin 不仅能耐酶 还能耐酸 抗菌作用也比较强 v 苯唑西林钠可以口服和注射

8、给药 t1 2 较短 主要用于耐 青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染 甲氧西林 苯唑西林 第一节 内酰胺类抗生素 v 耐酶 对酸稳定 对耐青霉素G的金黄 色葡萄球菌的作用比甲氧西林强3倍 萘夫西林 nafcillin 氯唑西林 cloxacillin v 耐酶 抗菌作用与苯唑西林相似 血 药浓度比苯唑西林高 对金黄色葡萄 球菌的作用是苯唑西林的2倍 第一节 内酰胺类抗生素 v 对G 菌的作用远低于青霉素G 但对G 菌的效用则优于青霉素G 其侧链氨基 是产生对革兰阴性菌活性的重要基团 青霉素N 阿莫西林 amoxicillin v 侧链为对羟基苯甘氨酸 带有氨基 有一 个手性碳原子

9、 临床用其右旋体 即R 构型 v 广谱 对G 菌的抗菌作用与青霉素相同 或稍低 对G 菌如淋球菌 流感杆菌 百日咳杆菌 大肠杆菌等的作用较强 但 易产生耐药性 广谱半合成青霉素的发现 第一节 内酰胺类抗生素 v 用羧基或磺酸基代替氨基得到羧苄西林 carbenicillin 或 磺苄西林 sulbenicillin 对铜绿假单胞菌和变形杆菌有较 强的作用 将氨苄西林或阿莫西林的侧链用脂肪酸 芳香酸 芳杂环酸酰化时 可显著扩大抗菌谱 尤其对铜绿假单胞 菌有效 氨苄西林 ampicillin 羧苄西林 carbenicillin 磺苄西林 sulbenicillin 第一节 内酰胺类抗生素 v广谱

10、半合成青霉素的构效关系 第一节 内酰胺类抗生素 v半合成青霉素的制备 第一节 内酰胺类抗生素 v 临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐 由 于 内酰胺环对碱不太稳定 一般可通过与有机酸盐 如乙酸钠等 反应成盐 阿莫西林钠 苯唑西林钠 第一节 内酰胺类抗生素 二 头孢菌素类 cephalosporin结构特征分析 第一节 内酰胺类抗生素 v过敏反应 头孢菌素类比青霉素类过敏反应发生率低 且 彼此不引起交叉过敏反应 因 内酰胺环开裂后不能形成 稳定的头孢噻嗪基 而是生成以侧链 R 为主的各异的抗 原簇 这表明各个头孢菌素之间 或头孢菌素类和青霉素类 之间 只要侧链 R 不同 就不可能发生交

11、叉过敏反应 第一节 内酰胺类抗生素 v 从青霉素类的结构改造中得到的经验可用于头孢菌素类的 研究 从而得到了许多新的半合成头孢菌素类 将氨苄西 林的侧链 苯甘氨酸和7 ACA相接后 得到第一个用于 口服的半合成头孢菌素 头孢甘氨 cephaloglycin 头孢氨苄 Cefalexin v 头孢甘氨能够抑制绝大多数G 菌和奈瑟菌 大肠杆菌及 奇异变形杆菌 但头孢甘氨在体内易迅速代谢转化成活性 很差的去乙酰氧基代谢产物 因此在临床上已不再使用 第一节 内酰胺类抗生素 v 根据头孢甘氨易代谢失活的特点 将C 3位的乙酰氧基甲 基换成甲基从而得到头孢氨苄 cefalexin 头孢氨苄比 头孢甘氨更稳

12、定 且口服吸收较好 v 头孢氨苄对G 菌效果较好 对G 菌效果较差 临床上主 要用于敏感菌所致的呼吸道 泌尿道 皮肤和软组织 生殖器官等部位感染的治疗 头孢甘氨 头孢氨苄 第一节 内酰胺类抗生素 v 按其发明年代的先后和抗菌性能的不同 在临床上常将 头孢菌素划分为一 二 三 四 五代 v 第一代头孢菌素类是20世纪60年代初开始上市的 不同 品种的头孢菌素类可以有各自的抗菌特点 但是第一代 头孢菌素类对G 菌的 内酰胺酶的抵抗力较弱 因此 G 菌对第一代头孢菌素类较易产生耐药性 v 第二代头孢菌素类对G 菌的抗菌效能与第一代相近或较 低 而对G 菌的作用较好 主要特点为 抗酶性能强 可用于对第

13、一代头孢菌素类产生耐药性的一些G 菌 抗 菌谱较第一代头孢菌素类有所扩大 对奈瑟菌 部分吲 哚阳性变形杆菌 部分肠杆菌属均有效 第一节 内酰胺类抗生素 v 第三代头孢菌素类对G 菌的抗菌效能普遍低于第一代 对G 菌的作用较第二代更优 抗菌谱扩大 对铜绿假单 胞菌 沙雷杆菌 不动杆菌等有效 耐酶性能强 可用 于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的一些G 菌株 v 第四代头孢菌素类的3位含有带正电荷的季铵基团 正电 荷增加了药物对细胞膜的穿透力 抗菌活性较强 v 随着对头孢菌素类研究的不断深入 新概念的第五代头 孢菌素类也相继问世 在结构上综合了第三代和第四代 头孢菌素类的特点 扩大了抗菌谱 增强了对

14、耐药菌株 的作用能力 第一节 内酰胺类抗生素 v 常见的头孢菌素类抗生素 头孢噻吩 cefalotin 第一个用于临床的半 合成头孢 菌素 用钠盐 耐酶 注射给药 主要用于革兰阳性菌 头孢羟氨苄 cefadroxil 在头孢 氨苄侧链 苯基的C4位引入羟基而得 可口服或注射给药 血药浓 度高而持久 头孢拉定 cefradine 可口服或注射给药 对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效 头孢哌酮 cefoperazone 注射给药 对 内酰胺酶很稳定 广谱 对铜绿假单胞菌活 性优于其他头孢菌素类 第一节 内酰胺类抗生素 v 常见的头孢菌素类抗生素 头孢克肟 cefixime 对 内酰酶特别稳定 抗菌谱包括

15、链球菌 肺炎链球菌 淋球菌 大肠 杆菌等 头孢泊肟酯 cefpodoxime proxetil 为 前药 进入体内后经非特异性酯酶水解为头 孢泊肟发挥抗菌作用 对革兰阳性菌和阴性 菌均有效 对 内酰胺酶稳定 口服给药 头孢磺啶 cefsulodin 耐酶 注射给药 用钠盐 主要对铜绿假单胞菌有高效 第一节 内酰胺类抗生素 v 常见的头孢菌素类抗生素 头孢美唑 cefmetazole 耐酶性强 对一 些已对头孢菌素耐药的病原菌也有效 抗菌 谱包括革兰阳性 革兰阴性菌和厌氧菌 头孢头孢 匹罗罗 cefpirome 3 位存在季铵基团 透过革兰阴性菌细胞外膜迅速 对葡萄球菌 耐青霉素的肺炎球菌及肠球

16、菌均有效 头孢洛林酯 ceftaroline fosamil 3 位存 在季铵基团 7 位侧链含有磷酸基团 注射给 药 抗菌活性强 对耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌的抗菌活性好 第一节 内酰胺类抗生素 v 头孢噻肟钠 cefotaxime sodium v 本品对G 菌的抗菌活性高于第一代 第二代头孢 菌素类 尤其 对肠 杆菌作用强 对大多数厌氧菌有强效抑制作用 用于治疗 敏感细菌引起的败血症 化脓性脑膜炎 呼吸道 泌尿道 生 殖器等部位的感染 v 第一个临床使用的第三代头孢菌素类 其7 位侧链的 位是顺式甲氧肟基 同时连有一 个2 氨基噻唑基团 甲氧肟基增加对 内酰 胺酶的稳定性 而2 氨基噻唑基团可以增加 药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力 从而 使本品具有耐酶和广谱的特点 第一节 内酰胺类抗生素 v 头孢噻肟的合成是以7 ACA和相应的侧链反应获得 v 本品结构中的甲氧肟基通常是顺式构型 cis 其抗菌活性是 反式异构体 trans 的40 100倍 在光照下 顺式异构体会向 反式异构体转化 第一节 内酰胺类抗生素 v 头孢菌素类母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后 其活性不 会显著降低