临床试验设计与评价教案

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1、单击此处编辑标题样式 单击此处编辑副标题样式 新药的临床试验设计 主要内容 n新药临床分期 n新药临床管理规范 n实验设计要点 n数据管理方法 n统计分析 期 20 30例 期 200例 期 400例 期 2000 3000例 健康志愿者的安全性 或毒性 药代动力学 确定最大耐受剂量 观测对 小量患 者的有 效性 受益 风险比 确定最 小耐受 剂量 增加用药时间及用药 人数 确定不同患者人群的 剂量方案 观测不良反应 药物上市后再评 价 考察广泛使用下 疗效和不良反应 罕见 研究不良反应的 发生因素 药品 给药方法 药 物相互作用 受益 风险比 新药临床试验管理规范 GCP good clin

2、ical practice n目的 过程规范 结果可靠 保障受益者权益和安全 伦理性和科学性 研究计划 实施方案 设计CRF 纳入 排除 受试者 统计分析 药监部门 伦理委员会 评估 多中心 定期监察 数据整理 研究结束 研究者 研究基地 总结 报告 提交监 管部门 发表试 验结果 知情同 意书 紧急接 盲 应急信 件 试验设计 专业设计 用药及评价指标 基本要素 原则 统计学设计 中止实验的条件 随机 盲法 对照 重复 研究因素 对象 和效应 入组 排除标准 诊断标准 疗效标准 不良反应标准 盲 法 n安慰剂效应 霍桑效应 偏倚 n单盲 双盲 双盲双模拟 三 盲 对 照 n可排除或控制自然变

3、化和非处理因素对观 察结果的影响 n可消除或减少实验误差 n空白对照 实验对照 标准对照 相互对 照 配对对照 自身对照 专 业 设 计 举 例 n以银黄颗粒为对照药 评价小儿金花 感冒颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染 风热证有效性和安全性的分层区组随 机 双盲 阳性药平行对照 多中心 期临床研究 推荐临床使用剂量 纳入病例标准 n符合西医小儿急性上呼吸道感染诊断标准 n 符合风热证感冒的中医证候辨证标准 n发病后48小时以内 n受试者年龄范围为1 14岁 n血白细胞总数或中性粒细胞分类正常或减少 n知情同意 志愿受试 监护人签署知情同意书 排除病例标准 n病程超过48小时者 或病程虽未超过48小

4、时 但已接受其 它抗病毒 抗炎等药物治疗 n年龄在1岁以下或14岁以上 过敏体质或对已知本药组成 成份过敏 n3岁以下有高热惊厥史 n重度营养不良 或伴有心血管 脑血管 肝 肾和造血系 统等严重原发性疾病 n伴发化脓性扁桃体炎 支气管炎 毛细支气管炎 肺炎等 疾病患者 n血白细胞总数或中性粒细胞分类增高 n不符合上述中医辨证标准及西医诊断标准 评价指标 n有效性评价指标 主要指标 症状体征 体温 次要指标 舌象 脉象 血白细胞总数加分 类 病毒学检查 n安全性评价指标 一般体检项目 血 尿 便常规 心电图 肝功能 GPT 肾 功能 BUN CR 及不良反应 疗前正常 疗后异常者 应定期复查至随

5、访终点 给药方案 n 1岁 3岁 每次半袋 每日3次 口服 n 3岁 7岁 每次2 3袋 每日3次 口服 n 7岁 14岁 每次1袋 每日3次 口服 疗效判定标准 n临床痊愈 服药24 48小时内体温恢复正常 腋 温降至37 以下 不再回升 临床症状 体征 消失 异常理化指标恢复正常 积分值减少 95 n显 效 服药24 48小时内体温恢复正常 临床 主要症状 体征积分值减少 70 95 n有 效 服药48 72小时内体温恢复正常 临床 主要症状 体征积分值减少 30 70 n无 效 未达到以上标准者 积分值减少 30 安全性评价标准 n1级 安全 无任何不良反应 n2级 比较安全 如有不良反

6、应 不需做任 何处理可继续给药 n3级 有安全性问题 有中等程度的不良反 应 做处理后可继续给药 n4级 因不良反应中止试验 西医诊断标准 n临床表现 以局部症状为主 全身症状可有 或不明显 局部症状 流涕 喷嚏 鼻塞 有时咳嗽 咽痛 声嘶 流泪 全身症状 全身不适 畏寒 发热 头痛 头昏 四肢及腰背酸痛 临床分型标准 n轻型 有明显的上呼吸道感染症状 鼻分泌物明 显增加 全身症状轻微或无 自然病程2 4天 n中型 局部症状较轻型严重 且有一定全身症状 如畏寒 发热 头痛 全身不适等 自然病程1 周左右 n重型 有明显的上呼吸道感染症状及全身症状 如发热 全身不适 食欲不振 倦怠无力 头痛 常

7、有咳嗽 鼻部症状较以上各型更加显著 评价指标 n有效性评价指标 主要指标 症状体征 体温 次要指标 舌象 脉象 血白细胞总数加 分类 病毒学检查 n安全性评价指标 一般体检项目 血 尿 便常规 心电图 肝 功能 GPT 肾功能 BUN CR 及不良反应 统统 计计 学学 设设 计计 样本量设计 n根据GCP规定及 新药临床研究指导原则 的有关要求 本次临床研究在4个中心进行 试验药和对照药按1 1的比例安排病例 数 n完成小儿上呼吸道感染风热证病例100对 考虑到脱落因素 故共入组120对 即试验 药组及阳性对照药组各120例 预期可评价 病例每组120例 对照药的选择 n对照药品选择依据 银

8、黄颗粒是临床上公 认的治疗上呼吸道感染传统中药 为金银 花提取物 黄芩提取物 功能为清热 解 毒 消炎 阳性药平行对照 药品的随机与编盲 分层分段随机 SAS软件 PROC PLAN过程 中心编码分配情况 4个 试验病例随机编码表 240个 处理组分配情况 A B两组 统计学家 申办单位 编盲者 分配包装 申办者指定 与本次临床试验无关人员 注 以上两级盲底 连同随机数字的初始值 分段长度等 一式两份 密封后交由临床研究负责 单位国家药品临床研究基地办公室和申办单位有关负责门共同掌握 全部药品编码过程由编盲者 书写成 编盲记录 存档 病 例 分 配 注 药物编号 为受试者唯一识别码 各中心根据

9、病例入组 先后 按顺序安排相应治疗 表1 小儿金花感冒颗粒临床试验 病例分配表 中心 编号 试验单 位 试验 组 对照 组 药物编码 1湖北中医学院附属医院3030121 180 2中国中医研究院西苑医院3030061 120 3天津市儿童医院3030181 240 4首都医科大学附属北京儿童医院3030001 060 合计 120120240 应急信件的设立 n该试验设立 应急信件 信封上注明 小儿金花感 冒颗粒临床 期临床试验应急信件 字样 药品编 号 以及在紧急情况下的破盲规定等内容 n 应急信件 内含信纸 纸上印有相应的药品编号 和组别 写清可能出现的不良反应的处理措施 n 应急信件

10、应密封 随药品分发至各中心 在试 验结束后收回 n对于受试者因严重不良事件需要紧急揭盲时 应 由研究者决定是否拆阅应急信封 予与揭盲 n应急信封一经拆阅 该受试者作为中止病例处理 不计算疗效 但应列入不良反应的统计 调查员自查 上级核查 监察员核查 调试数据库 根据CRF 更改 数据管理员 建立数 据库 修改 数据库 双份 对比核对 双份录入 Access epidata 随机人工复核 抽取10 计算机 程序检查 数据审核 录入错误 率 3 CRF 注 以上所有核查均在盲态下进行 所有问题应发疑问单 更改必须签名 二 次 揭 盲 盲态审核盲态审核 A A B B组组 临床研究临床研究 总结报告

11、总结报告 实验组实验组 对照组对照组 统计分析统计分析 数据锁定数据锁定 第一次揭盲第一次揭盲 盲底保存者 统计专家 第二次揭盲第二次揭盲 研究基地人员 盲底保存人员 主要研究 者 统计分析数据集的定义与选择 n全分析数据集 Full analysis set FAS 包括随机入组 至少用药一次 并至少有一次访视记录的全部 受试者 用全分析数据集进行FAS分析 对脱落病例疗效相关部分 的缺失数据 采用末次访视向前结转 LOCF 的方法进行补充 n符合方案 Per Protocol PP 人群 所有符合试验方案 依从性好 实际用药量占应用药量80 120 试验期间未用禁止药物 完成CRF规定填写

12、内容且没有 对试验方案有重大违反的受试者 构成本研究的PP数据集 n安全性 Safety Set SS 人群 所有经随机化分组 至少服用一次研究药品 并具有用药后安 全性评价数据的受试者 注意包括符合条件的剔除病例在内 构 成本研究的SS数据集 n数据集的选择 基线均衡性分析 采用FAS数据集 疗效分析 同时采用FAS 数据集和PP数据集 安全性评价 采用SS数据集 统计分析指标 疗效评价指标 可比性 分析指标 受试者分配情况及 试验完成情况指标 安全性评价指标 人口学特征分析指标 生命体征分析指标 疾病情况 基线 分析指标 治疗前影响因素分析指标 试验完成情况指标 依从性 安全性评价 不良事

13、件发生情况 不良反应发生情况 治疗后生命体征监测 治疗前后指标正异情况 主要疗效指标 次要疗效指标 全局评价指标 治疗中影响因素分析指标 定量指标统计分析方法 n采用均数 Mean 标准差 SD 中位数 Median 最小值 Min 最大值 Max 四分位间距 Q 进行描述 n采用95 可信区间 CI 进行参数估计以及方差 分析 ANOVA 和非参数Wilcoxon秩和检验进行 组间 组间前后差值 组内前后配对的比较 n采用协方差分析比较两组治疗后第2天 第4天的 主症 主症积分 次症积分和总积分与用药前 减分值 的情况 并考虑中心及基线的影响 分类 计数 指标统计分析方法 n采用频数 率或构

14、成比 进行描述 采用 2检验 Fisher s确切概率检验进行组间率或构成比的差异性检验 采用Wilcoxon秩和检验进行等级资料 有序分类计分等 级 的组间差异性比较 n分中心 病情严重程度和年龄分段 对疾病疗效 临床痊 愈 显效 有效和无效 痊愈率和总有效率 分别进行描 述 并采用卡方检验或Fisher s确切概率法和Wilcoxon秩 和检验进行组间比较 n对疗效的全局评价指标 痊愈和总有效 考虑中心之间的 影响 采用CMH 2进行一致性检验 并计算A组和B组的 率比及其95 CL 体温统计分析方法 n描述体温起效时间和解热时间 采用对数 秩检验 Log Rank 比较两组的累积概 率 绘出K M曲线 n体温起效时间和解热时间的线性趋势图 l丁香园网站 l药物临床试验网