《EGFRTKI耐医药后治疗策略last》由会员分享，可在线阅读，更多相关《EGFRTKI耐医药后治疗策略last（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、EGFR TKI耐药后治疗策略 酪氨酸激酶 单药用于晚期治疗无法根治 疾病分期药物中位TTP参考文献 CML原始细胞危象伊马替尼 10月 Sawyers et al 2002 缓解持续 GIST晚期伊马替尼 17月 Heinrich et al 2004 无事件生存 肺癌晚期 吉非替尼 厄洛替尼 9 10月 Mitsudomi et al 2009 Rosell et al 2012 肺癌晚期克唑替尼 10月Camidge et al 2011 黑色素瘤晚期Vemurafenib 7月Sosman et al 2012 重复活检 观察越多 发现越多 Sequist et al Sci Tran
2、sl Med 2011 Adapted Sequist ASCO 2012 同时有 EGFR扩增 机制不明 SCLC转化 T790M TKI获得性耐药的临床定义 lEGFR TKI单药的治疗 l存在EGFR敏感突变 l或客观临床获益 l疾病进展 RECIST标准 肿瘤评价SD 大于6个月 肿瘤评价CR或PR Jackman DM et al J Clin Oncol 2010 28 2 357 60 问题一 基于影像学评估的 RECIST标准是否适用于TKI的耐药 Continuous treatment beyond progression l61名EGFR M 获得性耐药患者准备参加MSK
3、CC的临床试验 EGFR TKI停药后的疾病 复燃 EGFR TKIPD 获得性耐药 7 21 天 洗脱期 临床试验 14 disease flare 47 completed washout mPFS 19个月 Chaft et al Clin Cancer Res 2011 23 发生疾病快速进展导致住院或死亡 flare 中位发生时间 停药后8天 相关因素 TTP短 P 0 002 胸膜转移 P 0 03 CNS转移 P 0 01 与T790M无关 仍有依赖TKI控 制的肿瘤 获得性耐药的局部治疗 MSKCC经验 l184颅外PD患者 7 年 中 18例接受局部治疗 排除CNS PD l
4、自局部治疗时间 中位TTP 10个月 中位至新的全身治疗时间 22个月 中位OS 41个月 Yu HA et al 2012 ASCO Abstract 7527 局部治疗方法N 18 肺15 射频消融 RFA 2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3 淋巴结放疗 纵隔 锁骨 上 1 肾上腺切除2 0 0 0 12243648 20 40 60 80 100 20 40 60 80 100 12243648600 时间 月 时间 月 无进展生存率 总生存率 PFS OS 局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者 l来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症 EGFR突 变或ALK阳性 l
5、所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼 lPFS 1定义为进展 4个部位 所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗 lPFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间 Weickhardt AJ et al JTO 2012 Dec 7 12 1807 14 局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者 l38例ALK 患者 28例 74 进展 中位PFS1 9 0个月 l27例EGFR突变患者 23例 85 进展 中位PFS1 13 8个月 l所有患者中位PFS1 10 3个月 l51个进展患者中 25人适合局部治疗并继续原靶向治疗 Weickhardt AJ et al JTO 2012
6、Dec 7 12 1807 14 首先进展 部位 N PFS1 95 CI PFS2 95 CI CNS 和 或 eCNS 25 9 8个月 8 8 13 8 6 2个月 3 7 8 0 接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFS PFS1 9 8m PFS1 PFS2 9 8m 6 2m 0 25 50 75 100 061218243036 时间 月 PFS Weickhardt AJ et al JTO 2012 Dec 7 12 1807 14 耐药后化疗 TKI和化疗的对比研究 lEGFR突变状态 70例 90 患者突变 TKI中位治疗时间15个月 范围4 51个月 8例患者突变状
7、态未知 TKI中位治疗时间11个月 范围5 16个月 l两组基线特征均衡 但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始 TKI治疗 入组患者 N 78 化疗 厄洛替尼 N 34 化疗 N 44 Goldberg SB et al 2012 ASCO Abstract 7524 化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者 化疗 厄洛替尼 N 34 化疗 n 44 OR HR 95 CI P值 ORR 4118 OR 0 20 0 05 0 78 0 02 中位PFS 月 4 44 2 HR 0 79 0 48 1 29 0 34 Goldberg SB et al 2012 ASCO Abstract 7
8、524 l对EGFR TKI存在获得性耐药 Jackman标准 的患者接受 后续化疗或化疗 厄洛替尼治疗 l化疗必须在EGFR TKI停药的4周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估 对评估者实施治疗方案盲法 Goldberg SB et al 2012 ASCO Abstract 7524 化疗 厄洛替尼 相比基线的自家改善百分比 40 20 0 20 40 60 80 PD或SD PR 化疗 40 20 0 20 40 60 80 PD或SD PR PR PD SD PR PD SD 治疗的最佳疗效 活化EGFR突变患者疾病进展后 持续易瑞沙治疗 日本研究 l回顾性分析134例EGFR基因
9、突变患者 外显子19缺失突变 L858R突变 71 63 l易瑞沙起始治疗的中位PFS 9 5 95 CI 7 9 11 1 个月 l易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14 3 95 CI 11 7 16 9 个月 lPD后中位易瑞沙治疗时间3 2个月 Asami K et al Lung Cancer 2013 79 276 282 易瑞沙组短期 3M n 66 长期 3M n 68 P值 PD前 CR PR44 67 31 46 0 01 出现PD时 PFS 9个月49 74 58 85 0 11 ECOG PS 0 125 38 49 72 9个月 无继发EGFR T790M 另2例易瑞沙再
10、次治疗后PFS 9个月 有继发EGFR T790M突变 l从另2例PFS 9个月的患者中提取脑脊液 后续给予厄洛替尼并在2周内获得 PR 没有检测到EGFR T790M突变 Asami K et al Lung Cancer 2013 79 276 282 易瑞沙组P值HR95 CI ECOG PS0 0480 60 36 0 99 PFS 9个月0 270 80 5 1 2 既往评估病灶进展0 020 60 39 0 92 易瑞沙长期治疗组9 5年 活化EGFR突变患者对吉非替尼 30 或厄洛替尼 70 治疗获得性耐药 lRR 4 SD 63 中位无EGFR TKI治疗间期5个月 范围2 4
11、6 个月 l无EGFR TKI间期越长 TTP获益越大 无EGFR TKI治疗间期 6个月 vs 5年 n 28 性别 男 女 29 3 70 710 7 89 3 吸烟状态 否 是 未知 64 8 32 2 3 078 6 17 9 3 6 分期 IIIA IIIB IV 1 5 19 7 80 30 28 6 71 4 WHO PS 0 1 2 未知 18 3 69 1 12 6 0 632 1 64 3 3 6 0 0 组织学 腺癌 鳞癌 大细胞癌 其他 90 3 7 3 0 9 2 796 3 0 3 6 3 6 中位治疗时间 天 267 0926 吉非替尼再次挑战 19 450 0
12、进展后继续吉非替尼治疗 27 839 3 再次挑战 OS Namba Y et al 2012 ESMO abstract 1253P 100 80 60 40 20 0 0200400600800100012001400 时间 天 吉非替尼再挑战 n 65 中位1272天 未接受吉非替尼再挑战 n 270 中位774天 P 0 001 OS 吉非替尼再次挑战OS的COX分析 Namba Y et al 2012 ESMO abstract 1253P 单变量分析多变量分析 点估计值 95 CI P值点估计值 95 CI P值 下限上限下限上限 性别女 男0 7280 5470 9700 03
13、040 8740 6241 2240 4338 分期IV IIIB1 4371 0122 0420 04301 3550 9471 9400 0961 年龄51 60 500 8150 4911 3540 13680 7480 4451 2580 0269 61 70 500 9450 5831 5310 9360 5701 539 71 80 501 2800 7752 1151 2270 7302 064 81 501 4800 6733 2542 0870 9364 652 组织学腺癌 非腺癌1 0350 3303 2460 95300 9600 3003 0750 9452 PS连续值
14、1 1220 9841 2810 08631 1620 9991 3530 0519 吸烟状态连续值1 1161 0321 2080 00611 1041 0081 2100 0335 再次给予 吉非替尼 是 否0 5190 3710 7260 00010 5170 3640 7340 0002 问题三 获得性耐药患者的管理策略 晚期非小细胞肺癌EGFR TKI 临床失败模式与后续管理 研究人群 120 trial patients 107 routine patients 分组因素 疾病控制时间 Duration of disease control 肿瘤负荷演变 靶病灶VDI volume
15、 doubling time 非靶病灶评分 1 4分 原有病灶 胸腔 内新发 胸腔外新发 新发恶性胸水 任一 进展记为1分 临床症状6项 0分 无症状 1分 症状稳定 2分 任一症状恶化或新发 227例III IV期NSCLC患者 Yang JJ et al Lung Cancer 2013 Jan 79 1 33 9 三种临床失败模式 57 3 130 227 24 2 55 227 18 5 42 227 爆发进展 缓慢进展 局部进展 Yang JJ et al Lung Cancer 2013 Jan 79 1 33 9 疾病控制 3个月 与以往评估相比 肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2
16、 疾病控制 6个月 与以往评估相比 肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到 1 疾病控制 3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到 1 不同失败模式的生存分析 N中位 月 P 爆 发 1309 3 缓 慢 4212 90 007 局部559 2 N中位P 爆 发 13017 1 缓 慢 4239 43个月 RECIST评价 厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或 EGFR外显子19或21突变 EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检 停止厄洛替尼治疗2周 接受阿法替尼 40mg d PO 治疗2周 阿法替尼40mg PO 每日并联合西妥昔单抗 每2周静脉用药 I期临床研究的剂量 Janjigian YY et al ASCO 2011 Abstract 7525 EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效 l确认的RR 40 临床获益率 90 Janjigian YY et al ASCO 2011 Abstract 7525 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 01648122024283236404448 自基线减小的最
