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1、单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 1 动脉粥样硬化病理生理学研究 的进展和困境 n南华大学心血管病研究所 n动脉硬化学湖南省重点实验室 n杨永宗 n2008 11 09 于湖南省生理科学 会 动脉粥样硬化研究历史 中的重大事件 2 1772年 英国医师William Heberden 描述了 心绞痛 症侯群 17991799年年CH ParryCH Parry在尸体解剖发现冠状在尸体解剖发现冠状 动脉内有一些动脉内有一些沙砾状的物质沙砾状的物质 血管硬化 血管硬化 骨化 并声称是引起心绞痛晕厥的主 骨化 并声称是引起心绞痛晕厥的主 要原因 要原因 1904年德国莱比锡病 理
2、学家Marchand 提出 atherosclerosis 3 世界上第一个动脉粥样硬化动物模型 1908年 俄国病理学家Ignatowski用蛋和奶喂饲家兔引起动脉 粥样硬化病变 1913 年Anitschkow单一使用胆固醇复制出类似 人的主动脉的粥样硬化性病变 首次开创了AS的实验性研究 4 LDL受体的发现 1985年 Michael S Brown和 Joseph L Goldstein研 究并详述了LDL受体在胆固醇代谢和调控中的关键作用 获得诺贝尔生理医学奖 Michael S Brown Joseph L Goldstein 5 世界上第一个apoE基因敲除小鼠模型 n1992
3、年Jane L Breslow和他的同 事们在胚胎肝细胞中通过同源重 组的方法创建了apoE敲除鼠模型 这是第一个具有与人类相似的 动脉粥样硬化病变的小鼠模型 n喂饲普通饲料血浆胆固醇水平即 可高达400 600mg dl n小鼠5 6周龄单核细胞在血管内皮 上粘附 10周后可见脂质条纹 20周后即可出现纤维斑块 若时 间较长还可见到成熟薄纤维帽 大坏死脂核的斑块 甚至出现钙 化斑块 洛克非勒大学Breslow 6 NO 鸟苷酸环化酶 guanylate cyclase GC 信号转导途 径 cGMP生成增加 激活蛋白激酶G PKG 磷酸化靶蛋白发 挥生物学作用 1998年获得诺贝尔生理医学奖
4、 NO signaling Robert F FurchgottLouis J IgnarroFerid Murad The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998 The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1998 7 当前动脉粥样硬化领域的主导 理论 三大学说 n血栓形成学说 Thromobogenic Theory n脂质浸润学说 Lipid Infiltration Theory n炎症学说 Inflammatory hypothesis 8 血栓形成学说 thromobogenic theo
5、ry 1841年 Carl Von Rokitansky提出血栓 形成学说 他指出动 脉壁内层的沉积物是 源于纤维素和其他的 血液成分而不是化脓 的结果 后来 由纤 维素和其它血液中的 蛋白质变性产生了粥 瘤 最后这些沉积物 被一种包含有胆固醇 结晶和脂质颗粒的果 肉样物质所修饰 9 脂质浸润学说 lipid infiltration theory 动脉粥样硬化的脂 质浸润学说 Lipid Infiltration Theory 是由德国病理学 家Virchow于1863年 所提出 认为动脉 粥样硬化病变主要 是因血浆脂质水平 增高所引起 10 炎症学说 inflammatory hypoth
6、esis n1856年Virchow指出 动脉粥样 硬化是动脉内膜的一种炎症反应 n1999年 R Ross综合论述炎症在 As中的作用 使动脉粥样硬化的 炎症理论得到普遍接受 nAs病变不同于普通炎症 是以动 脉内膜局部修饰的低密度脂蛋白 沉积和内皮细胞激活为前提而发 生的动脉炎症 R Ross 11 存在的其他重要学说 n单克隆学说 Monoclonal hypothesis n损伤反应学说 Response to injury hypothesis n氧化学说 Oxidative hypothesis n同型半胱氨酸学说 Homocysteine theory n精氨酸学说 Argini
7、ne Hypothesis n剪切应力学说 shear stress hypothesis EARL PHILIP BENDITT 12 动脉粥样硬化病理生理学研究 的重要进展 13 一 动脉粥样硬化危险因素的变动 病因学方面至今未能确定始 动病因 1961年 William Kannel在 Framingham研究中首次提出危 险因素的概念 大面积的人群调 查研究发现了许多危险因素 1983年已报道246种 巳确认的危险因素还在不断增 加 现分为三类共达三百余种 14 动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变 15 糖尿病与动脉粥样硬化关系 两大宣布 n2001年 NCEP将糖尿病归为冠心 病的 等
8、危症 risk factor equivalent n2004年纽约阿尔伯特 爱因斯坦 医学院 M Brownlee 共同土壤 学说 common soil hypothesis 指出 无论糖尿病大 血管并发症还是微血管并发症 都 有一个共同的发病机制 氧化 应激 16 二 AS临床事件病理学基础的确定 n罪犯斑块 culprit plaque 的研究 n大量临床证据表明 因为严重狭窄而引发 的心梗只是很少一部 分 大部分的心梗发 生在管腔狭窄并不严 重的斑块破裂的血管 n心梗发生并不与冠脉 狭窄程度成正比 17 易损斑块 vulnerable plaque n由检测技术的改进 对罪犯斑块的
9、详细观察和描述 大大促进AS病理学 的研究 n 1989年 Muller描述了 动脉粥样性 斑块变得易于破裂 的现象 1994年提 出 vulnerable plaque 易损斑块 重 要概念 Muller 18 易损斑块的病理学特征 n以液态胆固醇酯为主的脂质 核较大 占斑块40 以上 n多为偏心性病变 n纤维帽较薄 其厚度小于 150 m n局部炎症细胞浸润较重 包 括巨噬细胞 T淋巴细胞 肥 大细胞等 n纤维帽中平滑肌细胞极少 n斑块基底部有大量新生微血 管等等 19 n n 19661966年年ConstantinidesConstantinides描述了描述了 ASAS斑块破裂导致了
10、冠状动脉血破裂导致了冠状动脉血 栓形成 栓形成 n导致严重的心血管事件主要原 因是斑块破裂基础上的血栓形成 n1984年Kistle在 新英格兰医 学杂志 上首次使用动脉粥样血 栓形成一词以描述AS斑块发生 不可预测的突然破裂 导致血小 板激活和血栓形成的过程 动脉粥样血栓形成 atherothrombosis ConstantinidesConstantinides 20 斑块破裂继而粥样血栓形成 n破裂斑块 70 狭窄性病变 20 非狭窄性病变 50 n非破裂斑块 30 斑块表面糜烂 Superficial erosion 钙化结节糜烂 Erosion of a calcium nodul
11、e 未知原因 21 22 Pathogenesis of Acute Coronary Syndromes The integral role of platelets Plaque Fissure or Rupture Platelet Aggregation Platelet Activation Platelet Adhesion Thrombotic Occlusion 23 三 动脉粥样硬化免疫学说的兴起 n1999年美国免疫学家Janeway提 出天然免疫的模式识别理论 强 调天然免疫对获得性免疫的指导 和调控作用 指出抗原递呈细胞 是紧密连接天然免疫与获得性免 疫的桥梁 n天然免
12、疫系统通过APC上的模式 识别受体 PRR 识别病原相关分 子模式 PAMP 区别 自己 与 非 己 及无害 非己 和病原体相关 非 己 并籍抗原递呈和共刺激信号 两个环节赋予获得性免疫识别 自 己 非己 的能力 Charles Alderson Janeway Jr 24 2001年Hansson AS开始于动脉内膜脂质修 饰产物聚积引发天然免疫反应 n病原微生物 oxLDL HSPs等可以作为 PAMP被TLR识别而启 动天然免疫反应 n效应细胞包括单核 巨 噬细胞 NK细胞 树 突状细胞 肥大细胞 B1细胞等 n效应分子则有炎症介质 补体等 n最终引发血管免疫损伤 导致AS病变 25 A
13、S病人颈总动脉病变处TLRs的表达 A TLRs蛋白的免疫组化分析人的正常动脉与颈总动脉AS斑块的TLR1 6 棕色 的表达 26 动脉粥样硬化的免疫调节防治策略 n应用抗原刺激机体产生保护性免疫应答 ox LDL ApoB100抗原肽免疫接种 n应用外源性抗体封闭抗原 抑制自身免疫反应 HSP60 抗体抑制促炎症的Th1细胞 减轻粥样斑块内炎症反应 n接种适当的疫苗佐剂 如合成的TLR4配体 单磷酰脂质A 以阻断TLR4等的作用 n开发受体信号转导通路阻断剂 阻断信号转导以抑制免 疫效应 如绿茶中的表没食子儿茶精 3 表没食子酸 酯 EGCG 能抑制TLR4通路中的IRAk1与TBK1两种激
14、酶 阻断TLR4的两条通路 减少炎症因子 趋化因子及其 黏附分子的分泌 27 n AS患者血清和斑块可检测到 oxLDL抗体 斑块中分离出的 CD4 T 细胞可识别oxLDL n 用oxLDL免疫兔AS病变减少 50 在apoE和LDLR敲除小鼠 的研究中也获得类似结果 n 用肺炎链球菌感染LDLR缺乏小 鼠 诱导小鼠体内高水平oxLDL 抗体产生 AS病变程度降低 n 用apoB 100肽链免疫apoE缺陷 小鼠 特异性抗体水平升高 AS病变减少60 见右图 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003 23 879 884 Inhibition of Atheros
15、clerosis in ApoE Null Mice by Immunization with ApoB 100 Peptide Sequences 氧化修饰低密度脂蛋白氧化修饰低密度脂蛋白 28 A MyD88 and TLR4 deficiency reduces the extent of aortic atherosclerosis Lack of Toll like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice de
16、ficient in apolipoprotein E Kathrisn s Michelsen et al PNAS 2004 101 10679 10684 B Quantification of plaque areas in whole aortas 29 四 动脉粥样硬化干细胞假说的提出 内皮祖细胞来源 30 Schematic representation of atherogenesis 斑块细胞的来源 31 内皮祖细胞置换坏死内皮细胞 内皮祖细胞黏附到血管壁后 将从未成熟状态分化为成 熟的内皮细胞 形成紧密连接 发挥内皮屏障作用 32 n 损伤反应学说 认为 内皮细胞损伤由邻近成熟内皮细胞分裂增生以修复 动脉粥样硬化是在各种危险因素作用下 动脉本身无法修 复其损伤而发生的 n干细胞假说认为 血液和血管壁的干细胞参与内皮细胞的修复 动脉粥样硬化病变是各种危险因素对血管干细胞存活 生 长和分化的伤害而形成的 nEPC的增殖能力明显高于成熟的循环内皮细胞 50 1 内皮细胞平均寿命约120 d 而斑块易发区其寿命只有几周 多种危险因素均可引发内皮细胞的损伤或死亡 n动脉粥样硬
