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1、 1 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 高尿酸血症和痛风治疗 中国专家共识 内分泌学分会 共识要点 目前中国高尿酸血症 HUA 呈现高流行 年轻化 男性 高于女性 沿海高于内地的趋势 HUA是多种心血管危险因素及相关疾病 代谢综合征 2型 糖尿病 高血压 心血管事件及死亡 慢性肾病等 的独 立危险因素 HUA治疗前建议进行分型诊断 以利于治疗药物的选择 生活方式指导 避免引起HUA的因素是预防HUA的核心策 略 痛风作为与HUA直接因果相关的疾病 应严格控制SUA在 360 mol L以下 最好到300 mol L 并长期维持 对于无症状的HUA 也应予以积极地分层治疗
2、n20世纪80年代以来 随着我国人民生活水平的不 断提高 高尿酸血症 hyperuricemia HUA 的 患病率呈逐年上升趋势 特别是在经济发达的城 市和沿海地区 HUA患病率达5 23 5 接近 西方发达国家的水平 nHUA与痛风之间密不可分 并且是代谢性疾病 糖尿病 代谢综合征 高脂血症等 慢性肾病 心血管疾病 脑卒中的独立危险因素 一 HUA的流行病学 nHUA的流行总体呈现逐年升高的趋势 男性高于女性 且 有一定的地区差异 更重要的是 HUA的患病人群呈现越 来越年轻化的趋势 n1998年上海HUA患病率为10 1 2003年南京HUA患病 率为13 3 2004年广州HUA患病率
3、高达21 8 2009年 山东HUA患病率为16 7 比同地区2004年明显增加 而 且随着年龄增长而增高 2010年江苏农村HUA患病率达 12 2 同期黑龙江 内蒙古HUA患病率达13 7 且男 性高达21 2006 年宁波男 女性HUA患病年龄分别为 43 6 12 9岁和55 7 12 4岁 比1998年的上海调查结果 中男 女性患病年龄分别提前15岁和10岁 HUA的危害 nHUA与代谢综合征 me t a b o l i c syndrome MS 2型糖尿病 type 2 diabetes mellitus T2DM 高血压 心血 管疾病 慢性肾病 痛风等密切相关 是 这些疾病发
4、生发展的独立危险因素 HUA的危害 n当SUA分别为600 mol L时 MS的发生率分别为 18 9 36 40 8 59 7 62 和70 7 呈显著正相关 nSUA水平与胰岛素抵抗显著相关 与体质量指数 BMI 和腰围 总胆固醇 甘油三酯 低密度 脂蛋白胆固醇 LDL C 呈正相关 与高密度脂 蛋白胆固醇 HDL C 呈负相关 HUA的危害 nHUA是T2DM发生发展的独立危险因素 T2DM发病风险随着SUA水平的升高而增加 普通人群中SUA水平每增加60 mol L 新 发糖尿病的风险增加17 nSUA是高血压发病的独立危险因素 尿酸与 肾动脉性高血压相关 尤其是使用利尿剂者 SUA水
5、平每增加60 mol L 高血压发病相 对危险增加13 HUA的危害 nSUA可预测心血管及全因死亡 是预测心血管事件 发生的独立危险因素 Meta分析结果显示 在校正 了年龄 性别 高血压 糖尿病 吸烟和高胆固醇 血症因素后 HUA患者的冠心病 CHD 总体发生 风险为1 09 HUA患者CHD死亡的风险为1 16 SUA每增加60 mol L 与正常SUA 相比 CHD死 亡的风险增加12 nHUA更是心力衰竭 缺血性卒中发生及死亡的独立 危险因素 降低SUA可以显著改善冠脉血流及扩张 型心肌病的左室功能 减少高血压肾病患者心血管 及全因死亡的风险 HUA的危害 nSUA水平升高可导致急性
6、尿酸性肾病 慢性尿酸性 肾病和肾结石 增加发生肾功能衰竭的风险 而肾 功能不全又是痛风的重要危险因素 大量研究证实 随着SUA的增高 慢性肾病 CKD 糖尿病肾 病的患病率显著增加 而生存率显著下降 而且 SUA也是急慢性肾功能衰竭发生及预后差的强有力 的预测因素 而肾功能不全 eGFR360 mol L与 痛风发作的显著相关性 将SUA控制在300 mol L以下更有利于痛风石的溶解 二 HUA的诊断标准 nHUA的定义 正常嘌呤饮食状态下 非同 日两次空腹SUA水平 男性 420 mol L 女性 360 mol L 分型诊断 nHUA患者低嘌呤饮食5天后 留取24h尿检测尿尿 酸水平 根
7、据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以 下三型 一 尿酸排泄不良型 尿酸排泄 0 48 mg kg 1 h 1 尿酸清除率0 51 mg kg 1 h 1 尿酸清除率 6 2 ml min 三 混合型 尿酸排泄 0 51 mg kg 1 h 1 尿酸清除 率10 为尿酸生成过多型 n 5 为尿酸排泄不良型 n5 10 为混合型 n临床研究结果显示 90 的原发性HUA属于 尿酸排泄不良型 三 HUA的筛查和预防 nHUA的高危人群包括 高龄 男性 肥胖 一级亲属中有痛风史 静坐的生活方式 等 对于高危人群 建议定期进行筛查 通过检测SUA 及早发现HUA 各种危险因素 n 一 饮食因素 高嘌呤食物
8、如肉类 海鲜 动物内脏 浓的肉汤等 饮酒 尤其是啤酒 等均可使SUA水平升高 n 二 疾病因素 HUA多与心血管和代谢性疾病伴发 相 互作用 相互影响 因此注意对这些患者进行SUA检测 及早发现HUA n 三 避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药 物 建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物 如噻嗪类及袢利尿剂 烟酸 小剂量阿司匹林等 对于需 服用利尿剂且合并HUA的患者 避免应用噻嗪类利尿剂 而小剂量阿司匹林 325mg d 尽管升高SUA 但作为 心血管疾病的防治手段不建议停用 四 HUA患者SUA的控制目标及干 预治疗切点 n控制目标 SUA 360 mol L 对于有痛风发
9、作的患者 SUA420 mol L 男性 360 mol L 女性 n对于HUA合并心血管危险因素和心血管疾病者 应同时进 行生活指导及药物降尿酸治疗 使SUA长期控制在7 0易形成草酸钙及其他类结石 因此碱化 尿液过程中要检测尿pH 常用药物 碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠 二 积极治疗与SUA升高相关的 危险因素 n积极控制肥胖 MS T2DM 高血压 高 脂血症 CHD或卒中 慢性肾病等 n二甲双胍 阿托伐他汀 非诺贝特 氯沙 坦 氨氯地平在降糖 调脂 降压的同时 均有不同程度的降尿酸作用 建议优先 选择 三 痛风的治疗路径 四 HUA治疗路径 五 降尿酸药物的选择 n根据患者的病情及HUA分型
10、 药物的适应 证 禁忌证及其注意事项等进行药物的选 择和应用 目前临床常见药物包含抑制尿 酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物 其 代表药物分别为别嘌呤醇 非布索坦和苯 溴马隆 抑制尿酸合成的药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂 XOI nXOI抑制尿酸合成 包括别嘌呤醇及非布索 坦 别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过 抑制黄嘌呤氧化酶的活性 后者能使次黄 嘌呤转为黄嘌呤 再使黄嘌呤转变成尿酸 使尿酸生成减少 非布索坦 为非嘌 呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂 别嘌呤醇 作用机制 结构和嘌呤类似 非选择性抑制酶活性 影响其他嘌呤及嘧啶代谢 除了抑制黄嘌呤氧化酶 XO 之外 还抑制嘌呤和嘧啶 通路的其他酶嘌呤和嘧啶代
11、谢中的其它酶类 如 鸟嘌呤脱 氨酶 嘧啶核苷磷酸化酶 嘌呤核苷磷酸化酶等 导致不良反应较多 毒副作用比较大 服用该药的患者中 约有5 的患者不耐受 因为它的毒 副作用而终止治疗 可能出现发热 皮疹 脱发 肾损 害以及致命的过敏性肝坏死 约有2 的病人不良反应严 重 这其中的20 甚至死亡 只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶 XO 需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积 从而产生药物毒性 别嘌呤醇 SCHLESINGER N Drugs 2004 64 21 2399 2416 n起始剂量 100mg d 中 重度慢性肾功能不全的 患者起始剂量 50mg d n每周可递增50 100mg 一日
12、最大量 600mg n肌酐清除率检查肾功能 Ccr 60ml min 推荐剂量为50mg 100mg d Ccr 15ml min 禁用 别嘌呤醇 用法 常见不良反应 1 过敏 重度过敏者禁用 迟发性血管炎 剥脱性皮炎 常致死 2 肾功能不全增加重度过敏的发生危险 应用时应注意监测 服 用期间定期查肝肾功能 血常规 肝肾功能和血细胞进行性下降停 用 严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用 3 对于特定的人群 如 韩国裔 同时有3级以上CKD 所有中 国汉人 泰国裔 发生别嘌呤醇相关的严重过敏性药疹危险性增高 n轻者 固定性红斑型 麻 疹样红斑型 荨麻疹型 玫瑰糠疹型 n重者 重症多形红斑型 SJ
13、S 大疱性表皮坏死松 解型 TEN 剥脱性皮 炎型 别嘌呤醇引起的皮疹 We need n服用别嘌呤醇患者中药疹发生率1 5 2 n病死率 SJS 5 10 TEN 30 40 n服用别嘌呤醇是导致重症药疹的最主要原因 n潜伏期比较长 n体内代谢慢 老年患者因伴有不同程度的肾损害 该药在 体内代谢时间长 易蓄积 别嘌呤醇 不良反应 新型降尿酸药 耐受性更好 疗效更优 非布司他 作用机制 n 对黄嘌呤氧化酶 XO 高度选择性抑制 不影响其它嘌呤 嘧啶合成和代谢 不良反应 n 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶 XO 高效抑制 具有强力降低尿酸的作用 小剂量即可发挥较高活性 相对安全 对轻中度肾
14、功能不全者安对轻中度肾功能不全者安全有效 无需调整剂量 且耐受性良好 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切 且安全 耐受性良好 非布司他 不同于别嘌呤醇的 新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 药代动力学 吸收 生物利用度47 食物不影响其降尿血酸效果 分布 血浆蛋白结合率99 2 代谢 药物主要经肝脏代谢 代谢为非活性物质 对嘌呤或嘧 啶分解代谢途径的酶不敏感 半衰期 5 8h 排泄 代谢后的非活性物质49 通过肾脏排泄 45 经过肝 脏 排泄 属于多途径排泄 别嘌呤醇 活性体 活性本体不活性体 非布司他 活性体 肾脏 尿中排泄粪中排泄尿中排泄 肾脏 排泄路径 别嘌呤醇是在肝脏代 谢后成为活性产物 羟
15、基嘌呤 只 通过肾脏排泄 是单途径排泄 所以 肾功能不全的患者需要调 整剂量 排泄路径 非布司他是在肝脏代谢 后成为非活动产物 通过胆汁和肾 脏排泄 是多途径排泄 包括粪便 和尿 所以轻 中度肾功能不全患 者 无需调整剂量 肝脏肝脏 非布司他肾功能不全患者无需调整剂量 降尿酸至6 0mg dl达标率 苯溴马隆 30 别嘌呤醇3 54mmol 或有 泌尿系结石则禁用此类药物 在溃疡病或肾功能不全者慎 用 苯溴马隆 n适应证 原发性和继发性高尿酸血症 痛风性关 节炎间歇期及痛风结节肿等 长期使用对肾脏没 有显著影响 可用于Ccr 20 ml min的肾功能不全 患者 对于Ccr 60 ml min
16、的成人无需减量 每日 50 100 mg 通常情况下服用苯溴马隆6 8天 SUA明显下降 降SUA强度及达标率强于别嘌呤 醇 坚持服用可维持体内SUA水平达到目标值 长期治疗年以上 平均13 5个月 可以有效溶解 痛风石 该药与降压 降糖和调脂药物联合使用 没有药物相互影响 n用法及用量 成人开始剂量为每次口服50 mg 每日一次 早餐后服用 用药1 3周检查血尿酸浓度 在后续治疗 中 成人及14岁以上患者每日50 100 mg n注意事项 治疗期间需大量饮水以增加尿量 治疗初期饮 水量不得少于1500 2000 ml 以促进尿酸排泄 避免 排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石 在开始用药的前2 周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂 使患者尿液的pH 调节在6 2 6 9之间 定期测量尿液的酸碱度 n不良反应 可能出现胃肠不适 腹泻 皮疹等 较为少见 罕见肝功能损害 国外报道发生率为1 17000 n禁忌证 对本品中任何成分过敏者 严重肾功能损害者 肾小球滤过率低于20 ml min 及患有严重肾结石的患者 孕妇 有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用 丙磺舒 n用法及用量 成人一次0 2
