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1、2014 10 27 肿瘤的发生包含了流行病学 病因学 遗传等多方面 因素 是一个多阶段多步骤的过程 但其恶性增生在生 物学角度主要表现在两个方面 1 细胞凋亡障碍 肿瘤细胞的不灭性 2 细胞增殖失控 程序发生紊乱 生命是如何生长 生存 繁衍和死亡 生物钟 精密的程序 细胞周期 cell cycle 能持续分裂的真核细胞从一 次有丝分裂结束后生长 再到下一次分裂结束的循环过 程 细胞周期的长短反映了细胞所处状态 这是一个细 胞物质积累与细胞分裂的循环过程 2 前言 细胞周期 Your footer here 在相关基因的控制下 细胞周期依据一定的 规则和节奏运行以调控细胞的生长 分裂和死亡 胚
2、胎细胞 癌变细胞 细胞周期保持快速运行 分裂异常 成年细胞 细胞周期运行慢 神经元细胞 细胞周期几乎不运行 细胞周期 不运行 死亡 错误运行 癌变 肿瘤是一类细胞周期疾病 各种基因的功效会影 响细胞周期机制形成肿瘤 3 前言 Your footer here 4 G1 S G2 M G0 细 胞 周 期 示 意 图 前言 Your footer here G1期 大量合成RNA 蛋白质量明显增加 可能与蛋白质合成增强有关 或使其降解的减 弱 合成进入S期所需蛋白 如 DNA聚合酶 触发蛋白 钙调蛋白 细 胞周期蛋白等 触发蛋白 对细胞从G1期进入S期是必须的 只有当其含量积累到临界值 细胞 周
3、期才能朝DNA合成方向进行 钙调蛋白 真核细胞内重要的钙受体 调节细胞内钙的水平 含量在G1晚期可达 峰值 用抗钙调蛋白药物处理细胞 可延缓其从G1期到S期 蛋白质磷酸化 在G1期开始增加 这将有利于G1晚期染色体结构成分的重 排 非组蛋白 一些蛋白激酶在G1期也可发生磷酸化 已知大多数蛋白激酶磷 酸化发生于其丝氨酸或苏氨酸 酪氨酸部位 5 细胞各时相的动态变化 Your footer here S期 DNA大量复制 相关酶含量或活性可显著增高 按照严格的时间顺 序进行复制 早S期 GC含量高 晚S期 含量高 组蛋白及非组蛋白大量合成 组蛋白进入胞核 与复制后的DNA 迅速结合 绕成核小体 中
4、心粒的复制 原本垂直的一对中心粒发生分离 各自在其垂直方向 形成一个子中心粒 其后发挥微管组织中心的作用 染色体的复制 6 细胞各时相的动态变化 Your footer here G2期 细胞分裂准备期 合成与M期结构功能相关的蛋白质 与核膜破裂 染色体凝 集相关的成熟促进因子在此期合成 微管蛋白合成达高峰 为M期纺锤体微管的形成提供了丰富 的来源 复制后的中心粒逐渐长大 并开始向细胞两极分离 M期 细胞有丝分裂期 染色体凝集后发生姊妹染色单体的分离 核膜核仁破裂后再 重建 胞质中有纺锤体收缩环出现 随着两个子核的形成 胞质一分为二完成细胞分裂 7 细胞各时相的动态变化 Your footer
5、 here 1 CDK调控中心 细胞周期依赖性蛋白激酶 CDK 依赖于细胞周期素 具有细胞周期特异性和时相性激活 各自在细胞 周期内特定的时间激活 通过对相应的底物磷酸化 驱使细胞完成细胞 周期 细胞周期素 Cyclin 细胞周期特异性或时相性表达 累积与分解的蛋白质 CDK CDK1 7 Cyclin Cyclin A Cyclin B B1 B2 CyclinC CyclinD D1 D2 D3 Cyclin E Cyclin F Cyclin G Cyclin H 8 细胞周期机制的核心 CDK调控机制 Your footer here 细胞周期素 Cyclin 与CDKs结合后 CDK
6、s才具有活性 它们两者的 结合使细胞周期有序进行 具体结合方式如下 1 CDK2 CDK4与Cyclin E结合 而CDK2 CDK4 CDK5 CDK6与Cyclin D结 合是G1期运行的必备条件 2 CDK2与Cyclin E结合是S期启动的必要条件 3 CDK2与Cyclin A的结合是G2期启动和进行的必要条件 4 CDC2 CDC1 与Cyclin B1的结合是M期启动和进行的必要条件 所有Cyclin蛋白分子结构上 都有一个由100多个氨基酸组成的相对保 守的区域 称为细胞周期盒 其主要功能是结合并激活CDK 如果该区 域突变 Cyclin与CDK的结合能力和激活功能同时丧失Cy
7、clin蛋白质还 含有特别的区间 能将相应的CDK引到特定的底物或亚细胞部位 因此 Cyclin蛋白质除了激活相应的CDK外 还有加强CDK对特定底物的作 用 9 细胞周期机制的核心 CDK调控机制 Your footer here 2 Thr160 161磷酸化和Thr14 Tyr15去磷酸化 CDK的激活 除了必须与相应的Cyclin结合外 还需要在其保守的苏氨 酸残基上进行磷酸化 在人类细胞的CDC2 CDK1 这一关键性的磷酸 化是在161位的苏氨酸残基 Thr161 CDK2则在160位的苏氨酸残基 Thr160 与Thr14 Tyr15去磷酸化 3 细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物 C
8、KI CKI主要有两大家族 一类是 p21 CIP1 WAF1 CAP20 SDI1 和 p27 KIP1 它们主要与CDK2 CDK4的抑制有关 另一类是p16INK4和 p15INK4B 主要与CDK4 CDK6的抑制密切相关 其作用机制尚未完全清 楚 大多数CKI是通过直接与Thr160 161磷酸化后的CDK Cyclin复合物密 切结合 直接抑制其蛋白激酶活性 10 细胞周期机制的核心 CDK调控机制 Your footer here 1 启动机制 在人体细胞增殖中 细胞周期能否启动进行细胞增殖 取决于G1晚期的 限 制点 restriction point 只要有相应的细胞外生长因
9、子存在 细胞就能 通过R点进入S期 完成整个细胞周期 如果缺乏相应的生长因子 细胞周期 的运行将停止在R点进入 安静状态 称之为G0期 连接信号转导与细胞 周期有两条途径 Cyclin D CDK4和CyclinE CDK2 两者都是G1期进行的 限速步骤 即CyclinD或CyclinE过度表达 均能缩短G1期时间或加速G1期进 行 2 监控机制 1 DNA损伤检测点 抑癌基因p53在人类细胞周期G1期检测点起着关键性作用 2 时相次序监测点 MPF 有丝分裂促进因子 诱导所有细胞周期时相的细胞核发生染色体凝集 SPF S期促进因子 只诱发G1期细胞进入S期而不能使G2期细胞进入M期 11
10、细胞周期两大机制 启动与监控 Your footer here 细胞周期监控机制的破坏 G1 S过渡期 防止DNA受损细胞进入S期的DNA复制 G2 M过渡期 防止受损的DNA和未完成复制的DNA进入有丝分裂 p53依赖性机制 50 的人类肿瘤都存在P53基因的突变 p53非依赖性机制 发现或传感器 detect或sensor 制动或拘留 stop or arrest 修复 repair 决定 decision divide or death 监测点的任何一部分出了问题 都会导致功能的异常 结果是遗传不 稳定 基因受损的细胞存活和复制或细胞遗传物质的改变 如此细胞 多步骤进化 最终成为失控性生长的肿瘤细胞 12 细胞周期两大机制 启动与监控 Your footer here 13 谢谢 Your footer here 14
