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1、CONTENTS 口服降糖药物的选用时机 目录 口服降糖药物的分类 口服降糖药物的联合使用 A B C 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 2型糖尿病患者中 仅有15 30 的患者发病开始时单纯饮 食运动疗法可达到满意的血糖控制标准 但是 1年后 这部分中多半的患者血糖逐渐升高 必须在饮 食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意 因此 这意味着在2型糖尿病发病1年后 90 以上的患者必 须使用口服降糖药 一 口服降糖药物的选用时机 口服降糖药物的选用时机 生活方式干预是糖尿病治疗的基础 如血糖控 制不达标 HbA1c 7 0 则进入药物治疗 降糖方案制定时需要考虑多方因素 患者特点 年龄病程 血
2、糖谱特点 空腹血糖升高为主 餐后血糖升高为主 空腹餐后同时升高 患者喜好和自我管理水平 CV风险指标及其他合并症 超重 肥胖 高血压 高脂血症 冠心病 心 衰 慢性肾脏病 肝功能障碍等 自身糖调节能力 胰岛素抵抗为主 胰岛素分泌不足为主 胰岛素抵抗与 分泌不足同时存在 低血糖及其他不良事件可能性 低血糖风险 其他 理想的口服降糖药物 良好持久的血糖控制 降低空腹 餐后血糖及糖化血红蛋白 可灵活用于单药治疗或联合治疗 减缓或逆转疾病进程 减少胰岛素抵抗 改善 细胞功能 减少微血管和大血管并发症 良好的安全性 不增加低血糖 不增加体重 心血管安全性等 依从性 服用方便 药物经济学 费用经济 二 口
3、服降糖药的分类 SGLT2 抑制剂 DPP 4 抑制剂 减少体内 GLP 1 的分解 糖苷 酶抑制 剂 延缓碳水 化合物在 肠道的消 化吸收 TZDs 改善胰岛 素抵抗 磺脲类 格列奈 类 促进胰岛 素分泌 双胍类 减少肝脏 葡萄糖的 输出 抑制尿 液中葡 萄糖的 重吸收 1 双胍类 作用机制 二甲双胍 降低餐后血 糖 减少肠内葡 萄糖吸收 提高活性 GLP 1水平 间接改善胰 岛素敏感性改 善细胞对葡萄 糖的应答 通过抑制糖 异生和糖原分 解 降低肝糖 输出 提高外周组 织葡萄糖利用 降低游离脂 肪酸水平 降低基础肝糖输出 以达到减低空腹血 糖 降低餐后血 糖 降低血糖 主要通过减少肝脏葡萄
4、糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖 T2DM的首选用药 二甲双胍联合胰岛素用于T1DM 二甲双胍联合胰岛素 改善血糖控制 减少胰岛素用量 并减少胰 岛素引起的体重增加 降糖糖尿病前期人群发生为糖尿病 但我国预防糖尿病尚不是二甲 双胍适应症 可用于10岁及以上儿童 适应症 1 双胍类 禁忌症 1 双胍类 血清肌酐水平 男性 132 mol L 1 5mg dl 女性 124 mol L 1 4mg dl 或eGFR 45ml min 1 73m2 者 需要药物治疗的CHF和其他严重心 肺疾患 严重感染和外伤 外科大手术 临床低血压和缺氧等 已知对二甲双胍过敏者 急 慢性代谢性酸中毒 包括有或
5、无昏迷的糖尿病酮症酸中毒 酗酒者 接受血管内注射碘化对比剂者 应暂时停用 维生素B12 叶酸缺乏未纠正者 消化道反应 金属味 厌食 恶心 呕吐 腹胀 腹泻 乳酸性酸中毒 罕见 可发于老年人 缺氧 心肺 肝 肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30 存在维生素 B12吸收不良 出现营 养不良性贫血 过敏反应 不良反应 1 双胍类 临床应用 1 双胍类 常用药物 二甲双胍等 服药特点 餐时或餐后服用 小剂量起始 以后视病情 逐渐调整剂量 每 日最大量不宜超过2 5g 与胰岛素合用 宜视病情适当减少胰岛素的用量 临床特点 既降低空腹血糖 也降低餐后高血糖
6、 但对正常人空腹血糖无影响 可全面干预心血管危险因素 疗效呈剂量依赖效应 起效最小剂量500mg d 最佳有效剂量 2000mg d 成人最大推荐剂量2550mg d 电压依赖的 Ca2 通道开放 促泌剂直接阻断 KATP通道 胰岛素释放 胰腺B细胞 Ca 2 40 mV 2 磺脲类 作用机制 主要通过刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 增加体内的胰岛素水平而降低血糖 适应症 2 磺脲类 具有一定 细胞功能的2型糖尿病患者 当二甲双胍单药治疗后糖化血红蛋白水平仍未达标或不适合应 用二甲双胍者 其他口服降糖药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合用 药方案选择 禁忌症 1型糖尿病1 2型糖尿病合并严重感染
7、 酮症酸中毒 高渗性高血糖状 态 2 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全 3 哺乳期糖尿病 4 不良反应 低血糖 最常见 过敏反应 体重增加 胃肠道反应 2 磺脲类 2 磺脲类 磺脲类药物在临床应用过程中存在一定的药物失效现象 原发性失效 糖尿病病人开始使用磺脲类药物 1个月内未能控制病情 空腹血糖仍14mmol L 这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有 所改善 继发性失效 服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于11 1mmol L 餐 后2小时血糖高14mmol L持续数月 应视为继发性失效 宜加用或改 用胰岛素治疗 临床应用 2 磺脲类 常用药物 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列
8、喹酮 格列美脲等 服药特点 小剂量起始 一般餐前半小时服用 临床特点 以餐后血糖 PPG 升高为主者 宜选择格列吡嗪 以空腹血糖 FPG 升高为主者 宜选择依从性好 低血糖发生风险低的中 长效磺脲类促泌剂 餐后血糖和空腹血糖均升高者 宜选择依从性好 低血糖发生风险低的 中长效磺脲类促泌剂 轻中度肾功能不全者使用格列喹酮较安全 对年老 体弱慎用格列苯脲 以免发生低血糖 作用机制 主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖 3 格列奈类 去极化去极化 C C a a K K 140 Kd C C a a 6565 KdKd 格列奈类格列奈类 Kir Kir 6 26 2 SUR SUR 1 1
9、磺脲类 SUR SUR 1 1 Kir Kir 6 26 2 胰岛素 与SUR1的结合和解离速度更快 作 用时间更短 亲和力更强 与磺脲类药物不同 该药不进入细胞 内 不抑制蛋白合成 不影响胰岛素 直接分泌 适应症 3 格列奈类 当二甲双胍单药治疗后糖化血红蛋白水平仍未达标或不适合应用二 甲双胍者 以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者 无严重肝 肾损害且有一定胰岛素分泌功能的2型糖尿病患者 在 用非促胰岛素分泌剂而血糖仍未控制时 可联合应用 有严重并发症 细胞功能差 儿童 孕妇 手术 过敏 肝肾功能不全者 3 格列奈类 禁忌症 不良反应 低血糖 过敏反应 体重增加 转氨酶升高 临床应用 常用药物
10、 瑞格列奈 那格列奈等 服药特点 就餐时服用即可 不必在餐前半小时服用 临床特点 快速刺激胰岛素分泌 尤早期相胰岛素分泌 以降低餐后血糖为主 有低血糖风险 但风险和程度较磺脲类药物轻 对心血管疾病的影响为中性 格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用 3 格列奈类 作用机制 4 噻唑烷二酮类 主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖 PPAR RXR TZD 增加胰岛素敏感基因的转录 GLUT4 GLUT4 FATP FATP GL U aP2 ENZ FATT Y ACID 主要用于二甲双胍或其它降糖药物疗效不佳 特别是有胰岛素抵 抗的糖尿病患者 单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者
11、可用于代谢综合征的治疗 存在明显胰岛素抵抗的肥胖2型糖尿病患者 4 噻唑烷二酮类 适应症 4 噻唑烷二酮类 禁忌症 有心衰的患者 有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2 5倍的患者 有严重骨质疏松和骨折病史的患者 不良反应 与磺脲类及胰岛素合用 可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留 颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷 心功能不全患者禁忌使用 可引起 肝功能异常 贫血和红细胞减少 骨折风险 治疗时需监测肝功能 临床应用 4 噻唑烷二酮类 常用药物 罗格列酮 吡格列酮等 服药特点 餐前服用 食物对其影响不大 临床特点 主要用于其它降糖药物疗效不佳 特别是胰岛素抵抗的糖尿病患 者 有水钠潴留
12、作用 可服用小量利尿剂减少水肿 但心功能不全者慎 用 绝经期后女性要评价其基本状况 以避免骨质疏松风险 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势 作用机制 5 糖苷酶抑制剂 糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖 抑制小肠 糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不促进胰岛素分泌 5 糖苷酶抑制剂 适应症 适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 治疗IGT的餐后高血糖 适用于二甲双胍与其他降糖药物治疗效果不佳 尤其是肥胖的糖尿病患者 禁忌症 5 糖苷酶抑制剂 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者及肠道器质性病变 肝 肾功能损害者慎用 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应
13、者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用 主要为消化道反应 过敏反应 少见低血糖反应 不良反应 临床应用 5 糖苷酶抑制剂 常用药物 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇等 服药特点 从小剂量开始 逐步增加 以减少胃肠道反应 进餐开始 时与饭嚼碎同服 不进食不服药 临床特点 糖苷酶抑制剂可与双胍类 磺脲类 TZDs或胰岛素联合使用 阿卡波糖能减少IGT向糖尿病转变的风险 单用不引起低血糖 与磺脲类 胰岛素合用时发生低血糖 只能用 葡萄糖口服或静脉注射 口服其它糖类或淀粉无效 5 糖苷酶抑制剂 在初诊的糖尿病患者中每天服用300mg阿卡波糖的降糖疗效与每天服用 1500m
14、g二甲双胍的疗效相当 在初诊的糖尿病患者中阿卡波糖的降糖疗效与DPP 4抑制剂 维格列汀 相当 在二甲双胍治疗的基础上阿卡波糖的降糖疗效与DPP 4抑制剂 沙格列 汀 相当 作用机制 6 DPP 4抑制剂 主要通过抑制DPP 4而减少GLP 1在体内的失活 使内源性GLP 1的水 平升高 GLP 1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高糖 素分泌 释放活性肠促胰素 GLP 1和GIPa 空腹血糖和餐后 血糖 食物摄取 细胞分泌胰高糖素 GLP 1 肝糖输出 胃肠道 DPP 4 酶 GLP 1失活 X DPP 4抑制剂 细胞分泌胰岛素 GLP 1和GIP 葡萄糖依赖性 葡萄糖依赖性 胰岛
15、 GIP失活 细胞 细胞 外周葡萄 糖摄取 适应症 6 DPP 4抑制剂 当二甲双胍单药治疗后糖化血红蛋白水平仍未达标或不适合应用 二甲双胍者 超重 肥胖2型糖尿病患者的降糖治疗 单独使用二甲双胍仍不能有效控制血糖时 可与二甲双胍联合使用 配合 饮食控制和运动 用于改善2型糖尿病患者血糖控制 禁忌症 6 DPP 4抑制剂 1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者 妊娠期 哺乳期妇女和儿童 已知对药物或药物中任何一种成分过敏者禁用 不良反应 鼻咽炎 头痛 上呼吸道感染 低血糖等 胃肠道反应 其他少见不良反应包括超敏反应 血管神经性水肿 肝酶升高 腹泻咳嗽等 临床应用 6 DPP 4抑制剂 常用药物 西
16、格列汀 沙格列汀 维格列汀等 服药特点 不受进食与否影响 除维格列汀一日2次给药外 其余列汀 类药物都是一日1次给药 临床特点 单独使用不增加低血糖发生的风险 也不增加体重 沙格列汀 阿格列汀不增加心血管病变 胰腺炎及胰腺癌发生的 风险 肾功能不全的患者使用西格列汀 沙格列汀 阿格列汀和维格列 汀时 应酌情减量 肝 肾功能不全的患者利格列汀不需要调整剂量 作用机制 7 SGLT2抑制剂 通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2降低肾糖 阈 促进尿葡萄糖排泄 从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作 用 SGLT 2 糖尿病治疗新靶点 近 端 小 管 减少至没有 葡萄糖排出 葡萄 糖滤 过 S GL T2 葡 萄 糖 90 葡萄糖 由SGLT2重 吸收 10 葡萄 糖 由 SGLT 1 重 吸收 SGL T2 排出多余尿葡 萄糖 SGLT 2i SGL T2 葡萄 糖 70 g d 相当于 280 kcal d 葡萄糖 滤过 近端 小管 SGLT2负责90 肾脏葡萄糖的重吸收 SGLT2抑制剂不依赖胰岛素 排出多余尿糖 适应症 7 SGLT2抑制剂 1 配合饮食控制和运动 用
