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1、实验动物学 建立人类疾病动物模型的意义 人类的替难者 避免了在人身上进行实验所带来的风险 可按研究者的需要获得实验材料 缩短研究周期 可控制各种实验条件 结果可比性强 重复性好 可提供发病率较低的疾病材料 有助于更全面认识疾病的本质 药物的药效学研究和安全性评价 为教学服务 提供直观生动的教学效果 一个好的动物模型应具有以下特点 1 相似性 动物模型应与相应的人类疾病有类似之处 尽可能再现所要研究的 人类疾病的病理变化 2 重复性 理想的模型应是可重复 可标准化的 标准的动物 标准的环境 标准的饲养管理 标准的实验器材 标准的实验操作 3 可靠性 复制模型应特异地 可靠地反映该种疾病或某种机能
2、 代谢 结构 变化 同时应具备该种疾病的主要症状和体征 并经受一系列检测得以证 实 4 适用性 复制模型应尽量考虑今后临床能应用和便于控制其疾病的发展 动 物背景资料要完整 生命史能满足实验需要 5 易行性和经济性 动物经济而来源充足 便于转运 易于关养 在同等条件 下 优先使用标准化的实验动物 6 安全性 动物模型应不对实验人员和其它人员的生命安全产生威胁 人类疾病动物模型的设计原则 动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功能接近于人的程度 复制动物模型时 在条件允许的情况下 应尽量考虑选用与人相似 进化程度高的动物作模型 但不能因此就认为进化程度越高等的动物 其所有器官和功能越接近于人 例
3、如 非人灵长类诱发动脉粥样硬化 时 病变部位经常在小动脉 即使出现在大动脉也与人类分布不同 据报导用鸽 White Gameau Pigeon 作这类模型时 胸主动脉出现的 黄斑面积可达10 镜下变化与人也比较相似 因此也广泛被研究者 使用 正确地评估动物疾病模型 应该懂得没有一种动物模型能完全复制人类疾病真实情况 动物毕竟 不是人体的缩影 模型实验只是一种间接性研究 只可能在一个局部 或几个方面与人类疾病相似 因此 模型实验结论的正确性只是相对 的 最终必须在人体身上得到验证 复制过程中一旦出现与人类疾病 不同的情况 必须分析其分岐范围和程度 找到相平行的共同点 正 确评估哪些是有价值的 动
4、物疾病模型的局限性 模式生物 生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究 用于揭示 某种具有普遍规律的生命现象 此时 这种被选定的生物 物种就是模式生物 模式生物的应用是生物学研究的重要 特色 是一种非常典型的研究模式 必须具备条件 容易培养 成本低 可随时获得以供实验研究 繁殖周期短 短时间内产生大量后代 满足研究分析需求 种内遗传变异体获得方便 已有该物种丰富的背景信息 定义 模式微生物 盘基网柄菌大肠杆菌酿酒酵母 E coliS cerevisiaeDictyostelium discoideum 模式植物 藻类等水生植物拟南芥烟草 金鱼草水稻二穗短柄草 模式动物 实验动物学基本概念 概念
5、 实验动物学 laboratory animal science LAS 是一门以实验动 物为主要研究对象 并将培育的实验动物应用与生命科学及相关研究 的一门综合性学科 简而言之 实验动物学是一门研究实验动物和动 物实验的综合性基础应用学科 研究内容 是以实验动物本身为对象 专门研究它的育种 保种 生 物学特性 繁殖生产 饲养管理以及疾病的诊断 治疗和预防 以期 达到如何提供标准的实验动物 动物实验 是以实验动物为材料 采用各种方法在实验动物体内进行 实验 研究动物实验过程中实验动物的反应 表现及其发生发展规律 等问题 着重解决实验动物如何应用到各个科学领域中去 为生命科 学及相关研究服务 实
6、验动物 实验动物是指经人工培育和人工改造 对其携带微生物 遗 传 营养 环境因子实行控制 来源清楚 遗传背景明确 用 于科学研究 教学 生产 检验以及其它科学实验的动物 控制的目的是为了保证实验结果的可靠性 精确性 均一性 可重复性和可比较性 实验动物的三大特点 从遗传控制角度 来源清楚 人工培育 遗传背景明确 分为近交系 封闭群 杂交 群 从微生物控制角度 分为普通级动物 CV 清洁级动物 CL 无特定病原体动物 SPF 无菌动物和悉生动物 GA 从应用角度 用于科学实验 动物实验规范化 科学合理的使用实验动物 有效地进行各类科学实验 通过科学的动物实验 研究 探讨生命现象本质以及各类相关科
7、学领 域疑难课题 常用实验动物及应用 小鼠 大鼠 豚鼠和地鼠 小鼠 小鼠是目前世界上用量最大 用途最广 品种最多和研究最为彻底 的哺乳类实验动物 实验小鼠是野生鼷鼠经过长期人工饲养和定向 选择培育出来的 含20对染色体 已有1000多个独立的近交系和远 交群 一般特性 体型小 生长快 易于饲养管理 成熟早 繁殖力强 性情温驯 胆小怕惊 对外界反应敏感 喜欢光线较暗的安静环境 昼伏夜动 喜群居并喜啃咬 小鼠在生物医药研究中的应用 1 药物研究 筛选性实验 小鼠广泛用于各种药物的筛选性实验 如抗肿瘤药物 抗结核 药物 抗疟疾药物等筛选 毒性试验和安全评价 由于小鼠对多种毒性刺激敏感 因此 在药物的
8、急 性 亚急性和慢性毒性试验以及半数致死量测定中常用小鼠 新药临床前毒 理学研究中的 三致 致癌 致畸 致突变 试验也常用小鼠进行 药效学研究 利用小鼠瞳孔放大作用测试药物对副交感神经和神经接头的影 响 用声源性惊厥的小鼠评价抗痉挛药物 用小鼠热板技术引起的后爪运动 或机械压尾评价止痛药 用小鼠角膜和耳廓反射评价镇静药 用Termorine的 羟基衍生物诱发小鼠发抖来评价发抖药物的药效 生物药品和制剂的效价测定 小鼠广泛用于血清 疫苗生物制品的安全评 价 效价的测定以及各种生物效应的研究 2 病毒 细菌和寄生虫病学研究 小鼠对多种病原体和毒素敏感 因而适用于 流感 脑炎 狂犬病 支原体 沙门菌
9、 疟疾 血吸虫和锥虫等疾病的研究 3 肿瘤学研究 自发肿瘤 据统计 近交系小鼠中大约有24个品系或亚系都有其特定的自发性肿瘤 如AKR小鼠白血病发病率为90 C3H小鼠的乳腺癌发病率高达90 97 这些自 发性肿瘤与人体肿瘤在肿瘤发生学上相近 所以常选用小鼠自发的各种肿瘤模型进 行肿瘤病因学 发病学和防治学研究以及抗癌药物的筛选 诱发肿瘤 小鼠对致癌物敏感 可诱发各种肿瘤模型 如用甲基胆蒽诱发小鼠胃癌 和宫颈癌 用二乙基亚硝胺诱发小鼠肺癌等动物模型 可用于肿瘤防治实验研究 人癌细胞移植 胸腺严重缺陷的裸小鼠可接受人类各种肿瘤细胞的植入 成为活的 癌细胞 试管 是研究人类肿瘤生长发育 转移和治疗
10、的最佳实验动物 肿瘤学遗传学研究 小鼠常用于原病毒基因组学说和癌基因假说的研究 对小鼠乳 腺癌 垂体肿瘤 肾上腺皮质肿瘤发生过程中基因成分的相互作用已进行了大量的 研究分析 AKR小鼠白血病已被证明是在遗传因素影响下 由病毒有发而引起 4 遗传学研究 小鼠一些品系有自发性遗传病 如小鼠黑色素病 白化 病 尿崩症 家族性肥胖和遗传性贫血等与人发病相似 可以作为人类遗 传性疾病的动物模型 5 免疫学研究 BALB c AKP和C57BL 6J等小鼠免疫后脾细胞能与骨髓细 胞融合 可进行单克隆抗体的制备和研究 裸鼠 SCID小鼠 Beige小鼠既可 用于研究 自然防御 细胞和免疫辅助细胞的分化和功能
11、及其相互关系 也是人和动 物肿瘤或组织接种用动物 成为研究免疫机制的良好动物模型 6 其他研究 计划生育研究 内分泌疾病研究 老年病研究 主要品系 1 封闭群小鼠 NIH小鼠 ICR小鼠 KM小鼠 CFW小鼠等 2 近交系小鼠 BALB c小鼠 C57BL 6J小鼠 C3H小鼠 615小鼠等 3 突变系小鼠 裸小鼠 T B细胞联合免疫缺陷小鼠 T B NK细胞联 合免疫缺陷小鼠 dy肌萎缩症小鼠 ob肥胖小鼠 db小鼠等 小鼠的基因组计划已基本完成 基因组序列的大量信息为研究基因功能 及其表达调控 胚胎发育和人类疾病的分子机制提供了条件基础和技术 手段 小鼠生理生化和发育过程和人类相似 基因组
12、和人类98 同源 所以很 多小鼠疾病模型可以基本上真实的模拟人类疾病的发病过程及对药物的 反应 小鼠的基因改造技术成熟 从上世纪七八十年代基因改造技术诞生以来 到最新的技术突破 基因改造技术在小鼠模型构建方面日趋完善 美国 科学家MarioR Capecchi OliverSmithies和英国科学家MartinJ Evans因 涉 及使用胚胎干细胞进行小鼠特定基因修饰方面的一系列突破性发 现 而 获得2007年度诺贝尔生理学或医学奖 小鼠繁殖能力强 性成熟早 体型小巧且易于管理 用于实验更加方便 快捷 小鼠为什么能成为最好的模式动物 小鼠作为模式生物的优势 最小的哺乳动物之一最小的哺乳动物之
13、一 25 40g 25 40g 世代周期短 世代周期短 8 8周龄性成熟 周龄性成熟 生物进化上与人类接近生物进化上与人类接近 60 75 60 75 百万年百万年 胎盘形成和早期胚胎发育与人类相近胎盘形成和早期胚胎发育与人类相近 组织器官结构和细胞功能与人类相似组织器官结构和细胞功能与人类相似 有高级神经活动有高级神经活动 小鼠基因组与人类基因组高度同源 小鼠基因组与人类基因组高度同源 基因组改造的技术手段成熟基因组改造的技术手段成熟 人类和鼠类基因图谱绘制完成 糖尿病是一种常见的慢性疾病 由于遗传因素和多种环境因素联合 作用使胰岛素分泌绝对或相对分泌不足 引起糖类 蛋白质 脂肪 的代谢紊乱
14、 临床表现为高血糖的一组全身性代谢紊乱的疾病 糖尿病动物模型 自发性糖尿病模型 KK糖尿病小鼠 2型 NOD LtJ小鼠 1型 BBWistar大鼠 1型 肥胖性糖尿病Wistar大鼠 2型 糖尿病地鼠 2型 Animal models in diabetes research Animal models in type 2 diabetes research An overview Streptozotocin induced pancreatic insulitis new model of diabetes mellitus The use of animal models in dia
15、betes research Optimization of animal model for investigation of pathogenesis of type 2 diabetes Disease model discovery from 3 328 gene knockouts by The International Mouse Phenotyping Consortium High throughput discovery of novel developmental phenotypes Dissecting evolution and disease using comp
16、arative vertebrate genomics 100 years of Drosophila research and its impact on vertebrate neuroscience a history lesson for the future The Model Organism Dictyostelium discoideum 大鼠 实验大鼠有野生褐家鼠训化而成 是常用的实验动物之一 其用量 仅次于小鼠 一般特征 与小鼠相似 但体型较大 大鼠是昼伏夜行的杂食动物 与小鼠相比大鼠性情较凶猛 嗅觉灵敏 对噪声敏感 大鼠对营 养缺乏非常敏感 尤其是氨基酸 蛋白质 维生素等 对适度要求 严格 大鼠在生物医药研究中的应用 1 大鼠是肥胖研究的模型动物 肥胖症大鼠子宫小且发育不全 雌性不育 雄性生殖器官外观正常 偶有生殖力 在3周龄时就表现肥胖 5周龄肥胖 明显 食量大 体重比正常大鼠大一倍 雄性可达800g 雌性可达500g 血浆中 脂肪酸总量增加约10倍 胆固醇和磷脂的含量也增高 可用作研究人肥胖症的动 物模型 2 大鼠是高血压研究的模型动物 大鼠血压和血管阻力对药
