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1、 激 素 为内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌 的高效能的生物活性物质 具有作用强大 活性高 用量小 具有广泛的生 理调节作用 调节机体的主要物质代谢 调控机体器官的发育和功能 参与机体的应激反应 维持机体内环境的 平衡 皮质激素 是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有 甾体母核的生物活性物质的总称 促皮质激素释放因子 CRH 促肾上腺皮质激素 ACTH 下丘脑 肾上腺 应激 垂体前叶 肾上腺皮质激素 皮 质 结 构 及 功 能 球状带 盐皮质激素 醛固酮 去氧皮质酮等 束状带 糖皮质激素 氢化可的松等 网状带 性激素 雄激素 少量雌激素 目的要求 掌握糖皮质激素类药物的主要作用 用 途 不良反应及用
2、药注意事项 熟悉糖皮质激素生理效应 熟悉常用糖 皮质激素类药物比较 特 点 基本结构为类固醇 甾体 Steroids 由三个六元环 与一个五元环组成 分别称为A B C D环 C3的酮基 C4 5的双键 C20的羰基是肾上腺皮 质激素维持生理功能必需基团 糖 皮 质 激 素 Glucocorticosteroids 一 构效关系 化 构 肾上腺皮质激素基本结构 盐皮质激素化学结构 C C 1717上无 上无 OH OH C C11 11上无 上无OO或有或有OO与与C C18 18相联 相联 糖皮质激素化学结构 C17上有 OH C11上有 O或 OH C 1 2的为双键抗炎作 用增强 水盐代
3、谢作用减弱 C9引入 F C16引入 CH3或 OH则抗炎作用更强 水 盐代谢作用更弱 二 药代动力学特点 吸收 P O 注射均有效 P O作用可维持 8 12小时 分布 90 与血浆蛋白结合 代谢 肝 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 与酶诱导剂合用时需加大GCS用量 80 与皮质激素运载蛋白 CBG 结合 10 与白蛋白结合 肝 肾功能 游离型 易致不良反应 肝 起效 排泄 肾 外用无效严重肝功能不 全 临床常用的皮质激素即指糖皮质激素 作 用广泛而复杂 且随剂量的不同而异 生理情况 影响物质代谢过程 糖 脂肪 蛋白质及水与电解质代谢 超生理剂量 具有抗炎 抗内毒素 抗免 疫和抗休克
4、以及影响血液系统 神经系 统等作用 糖皮质激素作用 三 生 理 作 用 1 糖代谢 加速 糖原异生 减慢 GS的分解 降低外周组织对GS的利用 2 蛋白质代谢 促进皮肤 肌肉 骨骼 淋巴腺蛋白质分解 抑制蛋白质合成 影响生长发育 伤口愈合 负氮平衡 血糖 3 脂质代谢 促进分解 抑制合成 血中游离脂肪酸增加 胆固醇含量增加 脂肪重新分布 4 水 盐代谢 长期大量用可致水钠潴留 抗VD的作用 降低钙的吸收 促进排泄 导致低钙 低磷 脱钙 1 允许作用 permissive action 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件 如 增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强
5、胰高血糖素的升血糖作用 四 药 理 作 用 炎症初期红 肿 热 痛症状 减轻 炎症后期延缓肉芽组织生成 防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能 导致感染扩散 阻碍创口愈合 2 抗 炎 作 用 强 非特异性 各种原因所致类症 物理 化学 免疫 感染 无菌等 反应均有效 糖皮质激素 GCS 基本作用模式 CBG 皮质激素转运球蛋白 S 糖皮质激素 R 糖皮质激素受体 R 激活的糖皮质激素受体 HSP 热休克蛋白 IP 免疫亲和素 R R IP IP S IP HSP70 HSP90 R R 激素 受体 二聚体 激活 R R DNA GRE 转录复合体 RNA聚合酶等 pre mRNA mRNA 生
6、物效应 功能蛋白 细胞浆 细胞核 编辑 不稳定 CBG IPIP S S IP S S S S S S 作 用 机 制 GCS GR 胞质中 复合体 胞核 改变功能蛋白合成 效应 锌指锌指 ZnZn 配体结合区DNA结合区Tau 1区 HSP90等结合区 N C 分为三个功能区 1 配体结合区 有与GCS结合位点 2 DNA结合区 有二个 锌指 的特殊结合位点 3 Tau1 结合区 与转录调节和核移位有关 调 节 基 因 转 录 GR在核内以二聚体形式存在 与特异DNA位点 靶 基因启动子序列的糖皮质激素反应元件 glucocorticoid response element GRE 结合 诱
7、导 或抑制基因转录 影响mRNA及功能蛋白的合成 糖皮质激素对基因转录的影响糖皮质激素对基因转录的影响 抗炎机理 1 抑制炎症细胞功能 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子 IL IFN TNF 表达及生 物效应 抑制粘附分子 E 选择素 ICAM 1 及某些趋化因子 的表达 抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集 促进炎症细胞的凋亡 2 抑制炎症介质合成和释放 a 诱导产生脂皮素 为抑制性蛋白 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成 PG 白三烯类炎性介质合成 b 抑制环氧酶 2和诱生型NO合酶的表达 相关介质产生 c 诱导血管紧张素转化酶 ACE 降解缓激肽 3 抑制炎症效应 稳
8、定溶酶体膜 释放 血管对儿茶酚的敏感性 张力 通透性 抑制巨噬细胞中NOS活性 NO生成 特点 a 强大 显著 b 非特异性 c 对炎症全过程均有效 炎症早期 抑制毛细血管扩张 抑制白细 胞的浸润和吞噬 炎症后期 抑制毛细血管和纤维母细胞的 增生 延缓肉芽组织的生成 d 抗炎不抗菌 对病原微生物无杀灭作用 抗炎作用的临床意义 有利方面 抗炎保护机体 不利方面 降低机体防御功能 病人易于感染 感染扩散 阻碍伤口愈合 3 抑制免疫作用 作用于免疫过程中多个环节 小剂量抑制细胞免疫 大剂量干扰体液免疫 特点 抑制巨噬细胞处理 吞噬抗原 抑制免疫母细胞的增殖和分裂 破坏参与免疫反应的淋巴细胞 并使淋巴
9、细 胞移行至血管外 血液中LC 免疫反应基本过程 巨 噬 细 胞 抗原 B细胞 T细胞 免疫母细胞 免疫母细胞 浆细胞 致敏小淋巴细 胞 抗体 体液 免疫 抗原 抗原 细胞 免疫 补体 抗原破坏 直接杀伤 释放淋巴毒素 炎症因子 抗原所在细胞破坏 异体器官移植的排 斥反应 免疫抑制的临床意义 有利方面 能解除许多过敏性疾病的症状 能抑 制移植排异反应 用于自身免疫性疾病 保护机体 不利方面 降低机体防御功能 病人易于感染 感染扩散 4 抗休克作用 为炎症的一种全身性表现 机理 加强心肌收缩力 心输出量 扩张痉挛血管 降低血管对某些缩血管物质的敏感性 改善微循环 稳定溶酶体膜 心肌抑制因子 my
10、ocardial depressant factor MDF 的形成 机体对细菌内毒素的耐受力 不能中和毒素 内毒素对机体的损害 MDF参与休克 5 其他功能系统的作用 1 退热作用 迅速 良好迅速 良好 抑制体温中枢对致热原的反应 稳定溶酶体膜 减 少内源性致热原的释放 2 血液与造血系统 刺激骨髓造血机能刺激骨髓造血机能 RBC Hb pt 纤维蛋白原的浓度 N 但功 能 L 3 心血管系统 儿茶酚 AT 敏感性 4 神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度 CNS兴奋性 产生焦虑 抑郁 躁狂等不同表现 致癫痫阈值 诱导发作 5 消化系统 胃酸 胃蛋白酶分泌 提高食欲 促进消化 大剂量可诱发或加
11、重溃疡 6 骨骼 肌肉系统 抑制成骨细胞 破骨细胞数量 且功能 Ca2 的吸收 抑制蛋白质合成 促进分解 7 生长发育 生长迟缓 多方面因素 六 临床应用 1 替代疗法 急慢性肾上腺皮质机能减退症 肾上腺危象 急慢性肾上腺皮质机能减退症 肾上腺危象 脑垂体前叶机能减退症脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除肾上腺次全切除 2 严重急性感染 严重感染伴有明显毒血 症状者 如中毒性菌痢 爆发性流行性脑膜炎 败 血症等 先用足量有效的抗菌药 后用激素 一般病毒感染不用 如 带状疱疹 但对严重肝炎 乙脑 流行性腮腺炎 麻疹 为 了缓解症状 可考虑应用 3 防止某些炎症的后遗症 结脑 脑炎 心包炎 风湿性
12、心瓣膜 炎 睾丸炎 损伤性关节炎 烧伤后瘢 痕挛缩 各种非特异性眼炎等 可局部 用药 4 自身免疫性疾病 器官移植排斥反应和过敏 性疾病 1 自身免疫性疾病 风湿热 风湿性或类风湿 性关节炎 系统性红斑狼 疮 自身免疫性贫血 肾 病综合征 只缓解症状 采取综合疗法 2 器官移植排斥反应 3 过敏性疾病 荨麻疹 血管神经性水肿 支气管哮喘 过敏性休克 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药 对危重病例或其他药物无效时作为辅助治 疗 5 休克 早 短 大量突击应用 1 中毒性 足量有效抗菌药合用 2 过敏性 为次选药 可与首选药肾上腺素合用 3 低血容量 补液 补血 纠正电介质紊乱效果 不佳时 合用超大剂
13、量皮质激素 4 心源性 须结合病因治疗 6 血液病 儿童急淋 对非淋效果差 再障 粒C 症 pt 症 过 敏性紫癜 易复发 7 局部应用 接触性皮炎 湿疹 肛门瘙痒 牛皮癣等 肌肉韧带或关节损伤 可局部注 射 眼科 呼吸道也可局部应用 七 不良反应 1 长期大量应用时 1 医源性肾上腺皮质功能亢进 症 库欣综合征 必要时对症处理 采用低盐 低糖 高蛋白饮食 适量补钾 2 诱发或加重感染 诱发感染 体内潜在病灶扩散 如白血病 肾病综合征时 3 诱发或加重溃疡 严重时可致出血或穿孔 诱发 胰腺炎或脂肪肝 4 心血管系统 高血压或动脉粥样硬化 5 骨质疏松 肌萎缩 伤口愈合迟缓 蛋白质分解 合成 钙
14、 磷排泄 自发性 骨折 6 延缓生长发育 7 其他 精神失常 诱发癫痫 2 停药反应 1 医源性肾上腺皮质功能不全 腺垂体分泌功能要3 5个月才 恢复 肾上腺对ACTH起反应需6 9个 月 长者要1 2年才能恢复 个体 差异大 停药后1年内遇到应激情况时 应及时给予足量GCS 2 反跳现象 不可突然停药 八 禁忌症 活动性溃疡 胃肠吻合术后 角膜溃疡 高 血压 糖尿病 孕妇 精神病 癫痫病 创伤修 复期 骨折 皮质功能亢进症 抗菌药不能控制 的感染等 1 大剂量冲击疗法 用于严重的中毒性感染和各种休克 氢化可的松首剂静滴200 300mg 日剂量可达 1克以上 疗程不超过3天 九 用法和用量
15、2 2 一般剂量长期疗法 免疫性疾病 肾病综合征 顽固性支气管哮喘 中心视网膜炎 恶性淋巴瘤 淋巴白血病等 一般用泼尼松口服10 20mg 每天3次 产生疗 效后 逐渐减量至最小维持量 维持数月 3 小剂量替代疗法 垂体前叶 肾上腺皮质功能减退 阿狄森氏病 肾上腺皮质全切手术后 补充治疗 一般用维持量 可的松12 5 25mg 日 或氢化 可的松10 20 mg 日 口服 早晨给每日总量的2 3 下午给1 3 应激状况时应增加剂量 4 隔日疗法 1 顿服法 一日量一次清晨服用 与内源性分泌昼夜节律重合 对内源性分泌 功能的抑制作用 昼夜间血浆水平相差4倍之多 2 隔日疗法 将两日量清晨一次服用
16、 药物相互作用 1 酶诱导剂 与此类药合用时应调整剂量 2 与水杨酸盐合用时 诱发消化性溃疡的发生率 3 低钾 与利尿药合用时应注意补钾 4 降糖药的疗效 5 抗疑血药的疗效 思考题 1 简述糖皮质激素的作用特点 2 简述糖皮质激素的不良反应及禁忌症 3 试述糖皮质激素的主要作用及临床用途 4 试述糖皮质激素类药物治疗感染性疾病的意义及 应用注意事项 5 试述糖皮质激素类药物抗炎作用的机制 6 为什么长期应用为什么长期应用糖皮质激素后不宜骤然停用 病案分析 患者 男 68岁 因头痛 呕吐 盗汗15天在个 体诊所治疗 每日静脉滴注异烟肼0 6 g 对氨基 水杨酸钠8 g 地塞米松20 mg 肌注链霉素0 75 g 辅以脱水 降颅压 持续用药18天后 患者并发 严重的肺部感染 急性胃黏膜损害致消化道出血 转入我院急救 给予确诊为结核性脑膜炎 并 给予禁食 止血 支持 纠正失血等治疗 但终 因全身衰竭而死亡 分析 试根据上述病例 分析糖皮质激素抗炎的 作用 以及临床意义 并根据上述案例 分析感 染性疾病应用激素的原则以及注意事项
