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1、脑缺血保护性治疗 缺血性脑损伤的脑保护 1 脑缺血保护性治疗 缺血性脑损伤的病理生理机制 损伤级联反应 兴奋性毒性 梗死周围去极化 炎症 程序性细胞死亡 级联反应发生在缺血后数秒至数周 级联反应发生在缺血后数秒至数周 4 4种种 机制发生在不同时间点 但有重叠并互机制发生在不同时间点 但有重叠并互 相联系相联系 2 脑缺血保护性治疗 兴奋性毒性是指因兴奋性氨基酸 受体激活引起的神经元死亡 级联反应都以兴奋性毒性开始 发生时间极短 数分钟至数小时 治疗比较困难 3 脑缺血保护性治疗 梗死周围去极化 periinfarct depolarization PID 这种去极化在缺血灶中心被触发 以不规
2、律间歇扩散到梗死周围 区 使梗死中心扩展到半暗区 时间窗 0h 12h 4 脑缺血保护性治疗 炎 症 炎症是由级联反应大量细胞毒性成分诱 导的氧自由基和其它介质导致细胞因子 和致炎症酶原产生的结果 时间窗 6h 24h 5 脑缺血保护性治疗 程序性细胞死亡 programmed cell death PCD PCD是脑缺血触发的另一类型细胞死亡 其中包括凋亡 apoptosis 时间窗 数天 数周 6 脑缺血保护性治疗 脑缺血后生化学系列改变 7 脑缺血保护性治疗 脑缺血保护性治疗的目的 消除急性缺血性损伤后的生化紊乱 防 止卒中进展 防止再灌注损伤 延长治疗时间窗 争取和便于更多患者 受益于
3、溶栓治疗 减轻卒中后神经系统残疾所带来的负担 8 目前研究现状 神经保护剂已数以百计 但是几乎 所有的保护剂在动物模型中显示出惊人 的减轻脑损伤的作用 但是临床试验中 却难以证明并确认其保护神经的疗效 9 脑缺血保护性治疗 1 亚低温 1978年Busto首次提出全身亚低温脑 保护概念 采用物理手段将全身体温下降至 32 35 水平 既可避免深低温的 副作用 在保护神经元缺血性损害方 面 疗效与深低温相同 10 脑缺血保护性治疗 实验证实34 对脑组织缺血有保护 作用 且对心血管系统损害也较轻 故常将34 作为控制脑温的标准 控制大脑温度比直肠温度更可靠 11 脑缺血保护性治疗 亚低温持续时间
4、大多数主张2 5天 复温基本上采用每1 2天升1 的缓 慢升温方式 复温速度每小时不超 过0 1 若快速复温会因脑温急剧 上升而发生急性脑肿胀 12 脑缺血保护性治疗 脑缺血后实施亚低温治疗越早越好 具体的时间窗需根据缺血严重程 度而定 一般认为再灌注前及中实 施为佳 这样可以有效地避免再灌 注损伤 提高亚低温的脑保护作用 13 脑缺血保护性治疗 伴有严重心肺肾疾病 休克 血液 凝固系统障碍的病人不适用亚低温 治疗 药物降温无脑保护效果 14 脑缺血保护性治疗 亚低温的主要并发症 全身感染 尤其在复温期可发生严重感 染 最常见感染源有肺 泌尿系 导管 长期卧床可引起深部静脉血栓 鼻导 管可引起
5、副鼻窦炎 鼓膜温度探针留置 可造成鼓膜损伤及中耳炎 15 脑缺血保护性治疗 电解质紊乱 导入期和冷却期的电解质 异常中 低K 血症是重要的 原因 K 向细胞内移动 作为肠液进入消化 道流失 尿中排泄 故应每12h进行一 次常规电解质测定 16 脑缺血保护性治疗 凝血障碍 血小板减少和血小板凝聚力 障碍可导致凝血障碍 血小板减少原因 有 低温使血小板变形 贮存入肝窦 脾脏等 抑制免疫功能 17 脑缺血保护性治疗 Kammersgoard 2000 对意识清醒的急 性卒中病人轻度降温 36 8 35 5 取得可能有益的效果 但也有人认为 对急性缺血性卒中可能会有不利作用 建议值得进行大规模 随机临
6、床试验 18 脑缺血保护性治疗 亚低温对神经元的保护机制较亚低温对神经元的保护机制较 为复杂 主要包括 为复杂 主要包括 降低糖代谢率和耗氧量 抑制兴奋性氨基酸 EAAs 递质的 释放 增加神经元内泛素的合成 抑制自由基的产生 19 脑缺血保护性治疗 抑制具有细胞毒性的一氧化氮 白三烯 去甲肾上腺素的生成和释放 保护蛋白激酶 PKC 和钙调蛋白激酶 CAMPK 的活性 抑制磷脂酶A2 PLA2 的激活 保护血脑屏障 减轻脑水肿 改善缺血后 低灌注及过度灌注损伤 促进即早基因 IEGs 如C fos C jun表 达与产物合成 使脑对缺血耐受 20 脑缺血保护性治疗 抑制神经元凋亡 抑制胶质细胞
7、和小胶质细胞释放炎性介 质白介素1 改变脑缺血区DNA与转录因子的结合活 性 抑制核DNA裂解 促进再灌注后蛋 白质合成的恢复 21 脑缺血保护性治疗 2 钙通道阻滞剂 尼莫地平在动物模型中有神经保护作用 但大量临床试验的确切疗效有不同意 见 国外 期临床试验无效 且因低血压而 中止试验 以前认为缺血后6 12h应用有效 12 48h无效 48h后后果更差 目前认为早用晚用均无效 N型阻滞剂Ziconotide SNX 111 前景看 好 目前正在做III期临床实验 22 脑缺血保护性治疗 3 抗EAAs毒性作用药物 3 1 减少突触前膜谷氨酸 Glu 释放 23 脑缺血保护性治疗 3 1 1
8、 钠离子通道阻滞剂 阻断电压依赖性钠通道 抑制EAAs释放 拉莫三嗪 Lamotigine 拉莫三嗪衍 生物 BW619C89 BW1003C87 以上三药动物试验均有效 BW619C89 的开发由于 CNS毒性而被推迟 24 脑缺血保护性治疗 3 1 1 钠离子通道阻滞剂 卡马西平 动物实验有效 Fosphenytoin 动物实验有效 期临 床无效 阿朴长春胺酸乙酯 Vinpocetine 有 益智作用 可改善脑代谢和血液流变学 25 脑缺血保护性治疗 3 1 2 利鲁唑 riluzole 商品名为力如太 rilutek 是唯一经美国FDA批 准的用于治疗ALS的药物 动物实验表明在局灶性
9、和全脑缺血模型中具有神经保护作用 主要药理学 性质是抑制中枢神经系统的Glu能神经传导 其抗 Glu作用涉及数个突触前和突触后过程 使电压 依赖性钠通道失活 从而阻滞去极化引起的神经元 动作电位的激活 作用于Glu能神经突触前膜 抑制EAAs释放 直接但非竞争性地阻滞EAAs受 体 激活一个G 蛋白依赖的信号传导路径 进 而激活特异酶如腺苷酸环化酶 26 脑缺血保护性治疗 3 1 3罗吡唑 Lubeluzole 是一种新型的神经保护剂 为化学合成 的苯噻唑衍生物 动物实验和初步临床 应用疗效令人鼓舞 它通过抑制Glu的释 放 阻断Glu诱导NO活性的通路和拮抗 钙离子等作用 干预急性缺血后级联
10、反 应的多个步骤 保护缺血半暗带的神经 元 促进脑细胞的存活 27 脑缺血保护性治疗 3 1 3罗吡唑 Lubeluzole 欧洲进行的安慰剂对照的多中心临床 期试验中 在颈动脉系统脑梗死发病后6h内静滴7 5mg 本品 随后每天静滴10mg共5天 两周后的疗 效评价 治疗组的病死率下降11 1 受损神经 功能的康复率有提高 1997年开展的 期临床 试验无效 此药已停止临床试验 28 脑缺血保护性治疗 3 1 4 钾通道开放剂 ATP敏感钾通道 KATP 开放剂是目前 研究最多 应用最广泛的钾通道开放 剂 29 脑缺血保护性治疗 3 1 4 钾通道开放剂 动物实验表明KATP开放剂能明显扩张
11、脑血管 增加脑血流量 明显减少脑缺血的脑梗死 体积 对脑血管痉挛具有明显的解痉作用 可拮抗谷氨酸引起的神经元兴奋毒性 对 Glu受体NMDA介导的脑缺血再灌注损伤具 有明显的保护作用 有预防海马CA1区神经 元发生迟发性损伤的作用 30 脑缺血保护性治疗 3 1 4 钾通道开放剂 目前已上市的KATP开放剂多属大分子化合 物 不易透过BBB进入中枢神经系统 但 已有的研究结果已展示了令人振奋的前景 为抗脑缺血治疗开辟了一条新途径 今 后研究的热点将是研制高组织选择性 易 透过BBB的KATP开放剂 BMS 204352正 在进行 期临床试验 31 脑缺血保护性治疗 3 1 5腺苷摄取抑制剂 P
12、ropentofylline 动物实验与临床试验均有效 抑制腺苷摄取 提高内源性腺苷在突触的 浓度 进而激活腺苷A1受体 减少Glu释 放 改善脑内葡萄糖代谢 预防PCD 不产生行为精神障碍 同时激活腺苷A2受体 产生扩血管效应 导致低血压 心功能改变 已终止研究 32 脑缺血保护性治疗 4 阻断突触后膜Glu受体 33 脑缺血保护性治疗 4 1 Glu受体拮抗剂 EAAsEAAs受体包括 受体包括 NMDA受体 AMPA受体 KA受体 亲代谢谷氨酸受体 L AP4受体 以前二者与脑缺血关系最为密切 34 脑缺血保护性治疗 右吗喃 dextrorphan Selfotel CGS 19755
13、Aptiganel cerestat CNS 1102 动物实验有效 临床试验均失败 副作用大 精神障碍 心血管抑制 神经元 空泡形成和坏死 4 1 1 NMDA受体拮抗剂 35 脑缺血保护性治疗 4 1 2 NMDA受体亚型拮抗 剂 NPS 1506 动物实验有神经保护作用 治疗剂量无其它非竞争性NMDA受体亚 型阻滞剂的副作用 已完成 期临床试验 36 脑缺血保护性治疗 CP 101 606 ceresine 动物实验 可降低血清 脑脊液乳酸浓 度 延迟细胞毒性水肿出现 减少梗塞 体积 期临床试验对闭塞性卒中有效 对健 康成人和重症卒中患者均具良好耐受性 为目前评价最高的神经保护药物 4
14、1 2 NMDA受体亚型拮抗剂 37 脑缺血保护性治疗 4 1 3 选择性NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂 GV 150526 阻断甘氨酸结合 然后阻断Glu激活受体 动物实验有效 血液动力学和CNS副作用很少 期临床试验结果阴性 38 脑缺血保护性治疗 4 1 4 选择性NMDA受体聚胺位点拮抗剂 ifenprodil 动物实验可减轻缺血再灌 注损伤和脑水肿 eliprodil 减少卒中模型梗死体积 副作用为Q T间期延长 头晕 期临床试验因缺乏疗效而中止 39 脑缺血保护性治疗 4 1 5 选择性AMPA受体拮抗剂 PNQX 动物实验可减少梗死体积 相对不溶于水而有肾脏毒性 第二代药物水溶性很
15、好 正在进行 期临床试验 40 脑缺血保护性治疗 4 2 镁剂 镁对缺血性脑损伤的保护作用在动 物体外和体内实验中已得到很好的证实 一个大规模多中心国际性MgSO4治疗 卒中试验正在进行 41 脑缺血保护性治疗 4 2 镁剂 镁对神经保护作用的可能机制是 阻滞EAAs介导的Ca2 内流 通过血管介质 5 HT PGD2a 抗血管痉挛 舒张脑循环 增加缺血局部的脑血流量 竞争磷脂离子连接位点 抑制脂质过氧化 42 脑缺血保护性治疗 抑制缺血神经元的去极化 稳定血小板膜 抑制血小板聚集 由于 镁具有良好的神经保护作用 且 价格便宜 来源广 副作用少 故将成为 临床上应用的重要神经保护剂 43 脑缺
16、血保护性治疗 5 GABA受体激动剂 氨基丁酸 GABA 是哺乳动物内主 要的抑制性神经递质 引起跨突触后膜的氯 离子内流的增加和超级化 而这些作用可 抗衡谷氨酸的生理和毒性作用 GABAA受 体激动剂氯美噻唑 clomethiazole 已在 各种动物模型中显示出神经保护作用 可减 少梗塞体积 44 脑缺血保护性治疗 5 GABA受体激动剂 临床 期研究显示 以75mg Kg的剂 量治疗急性缺血性卒中是安全的 对缺血性 中风病人的长期结果无益 但分组分析显示 氯美噻唑对广泛性缺血性损伤病人有显著的 疗效 针对这类特定病人群 期临床试验目 前正在进行 45 脑缺血保护性治疗 6 蛋白生长因子 各种脑损伤的动物模型已经表明生长因 子具有神经营养和神经保护作用 这些生长 因子包括碱性成纤维细胞生长因子 bFGF 神经营养素 NTs包括NGF BDNF NT 3 NT 4 5 转化生长因子 TGF 和 胰岛素样生长因子 1 IGF 1 在脑发育 及缺血性脑损伤过程中这些生长因子的表达 增加 这似乎表明生长因子可激活这些促生 存基因和神经保护基因的表达 这些基因产 生或许包括自由基清除酶 钙结
