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1、复习生理知识 钙通道阻滞药 定义 熟悉 分类 了解 作用方式 自学 作用及应用 掌握 第21章 钙通道阻滞药 钙拮抗药 calcium channel blockers calcium antagonists P201 1 Cellular Sites Regulating Intracellular CaCellular Sites Regulating Intracellular Ca Concentration Concentration Ca 3Na 1Ca Ca Na Ca Ca VOC Ca ROC Ca Na Ca MTO SR Ca Ca ATP In principle al
2、l these Ca sites are candidates for interactions with specific categories of drugs but in practice the availability of therapeutically useful agents is thus far confined to blockers of voltage gated Ca channels VOC Two question 1 钙通道阻滞药的定义 2 VOC阻断后会影响细胞的哪些功能 21 2 Mediate Ca2 influx in response to me
3、mbrane depolarization Gene expression NeurotransmissionSecretion Contraction Regulation of intracellular processes Function of Voltage Gated CaFunction of Voltage Gated Ca Channels Channels Question 1 根据钙通道阻滞药的概念 能否推出其药理 效应包括哪些方面 2 VOC是否存在亚型 3 L N T P Q R 根椐其电导值及动力学特性 电压依赖的钙通道 电压依赖的钙通道的亚型 不同亚型的VOC分布
4、的主要部位 功能存在一定差异 4 Cardiac action potential generation and propagation AV conduction Excitation contraction coupling in the heart Regulation of pacemaker activity Main Functions Main Functions of of L Type CaL Type Ca Channels Channels in the CV System in the CV System Vascular contraction Main Functi
5、ons Main Functions of of T type CaT type Ca Channels Channels in the CV system in the CV system 5 Cardiac cells rely on L type Ca2 channels for contraction and for the upstroke of the AP in slow response cells Contractile Cells atria ventricle L Type Ca2 Ca2 Ca2 Slow Response Cells SA node AV node L
6、 Type Ca2 Ca2 6 Vascular smooth muscle relies on Ca2 influx through L type Ca2 channels for contraction graded Ca2 dependent contraction L Type Ca2 7 N type and P type Ca2 channels mediate neurotransmitter release in neurons postsynaptic cell Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 8 Myofibril Plasma membrane Transvers
7、e tubule Terminal cisterna of SR Tubules of SR TriadTSR Skeletal muscle relies on intracellular Ca2 for contraction 9 通过对VOC的作用分析 选择性阻断L型钙通道 引起心脏及平滑肌方面的作用 L型是参与参与心肌 平滑肌 窦房结 房室结心肌 平滑肌 窦房结 房室结 传导的主要通道 Question 目前的钙通道阻滞剂有哪些类别 10 选择性阻滞电压依赖钙通道 抑制细胞外Ca2 内流 降低细胞内Ca2 浓度 影响细胞功能的药物 钙通道阻滞药的定义 钙通道阻滞药 分类 根据电压依赖性
8、钙通道的亚型的选择性不同分类 L选择性非选择性 11 1 选择性L型钙通道的阻滞药根据其化学结构特点 苯并噻氮卓类 苯烷胺类 二氢吡啶类 硝苯地平 nifeidipine 氨氯地平 amlodipine 尼莫地平 nimodipine 地尔硫卓地尔硫卓 diltiazem 克仑硫卓 clentiazem 二氯呋利 diclofurine 维拉帕米 verapamil 加洛帕米 噻帕米 对血管选择性高 对心脏抑制强 较强心脏抑制 2 非选择性钙通道阻滞药 氟桂利嗪 普尼拉明 苄普地尔 卡罗维林等 12 二 钙通道阻滞药的作用机制 了解 硝苯地平 维拉帕米 13 维拉帕米 细胞膜内侧 阻断钙通道
9、作用强弱 通道的开放频率 取决于 具有频率依赖性 开放频率 心率 越快 阻断作用越强 室上性心动过速 治疗 减慢传导 硝苯地平 细胞膜外侧 阻断钙通道 抑制通道的失活态基本无频率依赖性 电压依赖性 有利于 其血管选择性 尤其是病变血管 14 药理作用 1 心脏 Ca2 i 阻断心肌细胞膜钙通道 Ca2 i 阻断VSMC膜钙通道 反射性交感N兴奋 负性肌力作用 血压 正性肌力 苯烷胺类 苯并噻氮卓类 强 弱 强 二氢吡啶类 弱 弱正性肌力负性肌力 整体效应 整体效应 直接效应 高 低 15 特点 因药物种类不同而作用强度不同 苯烷胺类和地尔硫卓类表现为负性肌力作用 且苯烷胺类 维拉帕米 硫氮卓类
10、 地尔硫卓 二氢吡啶类 硝苯地平 对血管平滑肌选择性较高 BP明显 反射性 交感N兴奋 弱正性肌力作用 16 1 Sinoatrial SA node 3 Atrioventricular AV node 4 AV bundle Bundle of His RV 5 Right and left bundle branches 6 Purkinje fibres 2 Internodal pathways 17 2 负性频率和负性传导作用 传导速度 延长ERP 心率 自律性 消除折返激动 室上性心律失常 维拉帕米 地尔硫卓 窦房结 房室结 二氢吡啶类 反射性交感N兴奋 心率 钙超载所致一过性
11、a 内 流 迟后除极 心律失常 禁用 治疗 18 Reentrant Circuits 折返 reentry 是指一次冲动下传后 又可顺着另 一环形通路折回 再次兴奋原已兴奋过的心肌 19 正常 单向传导阻滞 逆向传导 建立折返环路 传导系统 20 早后除极 迟后除极 发生在复极未完成时 多为第2 3期 由Ca2 内流引起 出现在舒张早期 Cell内Ca2 超负载 引起短 暂Na 内流引起的 心率过速 心肌缺氧 Cell内Ca2 超载 Cell 内K 过低 儿茶酚胺 洋地黄是诱发因素 21 3 保护缺血心肌细胞 剂量依赖性地抗氧化作用 减少细胞内Ca2 减轻细胞内钙超载 对心肌细胞的损伤 保护
12、缺血心肌细胞 心肌缺血再灌注 可逆性心功能损害 缓解 4 逆转心室肥厚 减少内源性生长因子的释放 改善舒张功能预防或改善器官损伤 逆转左室肥厚 如维拉帕米和氨氯地平 22 2 平滑肌 血管平滑肌 肌浆网发育较差 血管收缩取决于外Ca2 内流 对钙通道阻滞药的作用很敏感 外Ca2 内流 钙通道阻滞药血管舒张 特点 主要舒张A 以冠脉较敏感 大的输送血管 小的阻力血管 解除冠脉痉挛 冠脉流量 侧支循环量 后负荷 心肌耗氧量 对痉挛血管作用显著 脑血流量 尼莫地平可明显舒张脑血管 二氢吡啶类明显 缺血区 供血供氧 血压 23 2 其他平滑肌 舒张 支气管平滑肌 明显 胃肠道 输尿管 子宫平滑肌 大剂
13、量可舒张 3 抗动脉粥样硬化作用 阻滞外钙内流 减轻钙超载导致的A壁损伤 脂质过氧化 氧自由基生成 保护内皮细胞 抑制 抑制 平滑肌增殖 动脉基质蛋白合成 血管壁顺应性 减少脂质沉积 24 降低细胞内胆固醇 4 对红细胞和血小板结构与功能的影响 降低RBC的脆性保护红细胞 增加RBC的变形力改善血液流变学 阻止冠脉损伤的发展 长期应用 降低循环阻力改善组织血液供应 nifedipine 使细胞内cAMP 溶酶体酶和脂蛋白脂酶 的水解活性 有助于动脉壁脂蛋白的代谢 细胞内 胆固醇 25 抑制血小板活化 配体 vwF 结合 聚集 聚集 合成并 释放活性产物 TXA2 ADP 血小板激活 Ca2 通
14、道开放 Ca2 i 肌动蛋白收缩 膜受体暴露 钙拮抗剂 抑制血小板活化 26 5 肾脏 增加肾血流量 对肾小球滤过率影响小 无水钠潴留 影响肾小管电解质的转运 排钠利尿 体内过程 自学 如二氢吡啶类 尼莫地平 非洛地平 保 护 肾 功 能 27 1 高血压 二氢吡啶类 治疗 硝苯地平 尼莫地平 尼卡地平 维拉帕米 地尔硫卓 治疗 重度高血压 中度高血压 轻度高血压 冠心病 心源性哮喘的高血压危象 脑血管病 快速性心律失常 高血压 伴有其它疾病 硝苯地平 尼莫地平 维拉帕米 舒张外周血管 逆转心室肥厚 扩张冠脉 增加肾血流量 临床应用 一 心血管疾病 28 2 心绞痛 保护缺血心肌细胞 扩张A
15、前后负荷 负性肌力 负性频率心肌耗氧量 扩张冠脉 增加RBC变形性 抑制血小板聚集 特点 各种类型均有效 心肌供血供氧 不稳性心绞痛 变异性心绞痛 稳定性心绞痛均可 二氢吡啶类 或硝苯地平 受体阻断剂 维拉帕米和地尔硫卓 原因 29 3 心律失常 室上性 迟后除极触发活动 心律失常效果明显 注 二氢吡啶类不用于治疗心律失常 4 肥厚性心肌病 5 慢性心功能不全 长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效 维拉帕米和氨氯地平 二 脑血管疾病 代表药 尼莫地平 氟桂嗪 用于短暂性脑缺血 脑栓塞及脑血管痉挛 预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛 减少神经后遗症及病死率 30 三 其它 1 雷诺病 硝苯地平等 2 支气管哮喘 3 急性胃肠痉挛性腹痛 4 痛经 动脉粥样硬化 偏头痛 不良反应 1 一般不良反应 扩血管 颜面潮红 头痛 眩晕等 胃肠平滑肌松驰 恶心 便秘等 2 心脏抑制 维拉帕米 地尔硫卓 3 低血压 二氢吡啶类 31 常用钙拮抗药 一 选择性作用于血管的钙拮抗药 代表药有硝苯地平 氨氯地平 尼莫地平等 二 减慢心率的钙拮抗药 维拉帕米 verapamil 及地尔硫卓 diltiazem 三 其它钙拮抗药 32 Thanks for Your attention 33 34
