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1、Hepatic encepholopathy 主讲 赵无极 高等专科学校病理教研室 1 肝功能不全的概念 各种因素引起肝脏代谢 分泌 合成 解毒与免疫功能障碍 机体出现 黄疸 出血 继发感染和重要器官功能紊乱的 病理生理过程 主要表现 肝性脑病和肝肾综合征 2 肝性脑病 概 念 是指在排除其他已知脑疾病的前提下 继发于 严重肝病的神经精神综合征 临床表现 人格改变 行为异常 扑翼样震颤 意识障碍 昏迷 死亡 3 扑翼样震颤 由于既有基底节病变又有小脑性共济失 调而引起 此种震颤粗大 节律稍慢 通常呈对称 性 累及上肢及下肢 肌张力高低可变 当病人平 伸手指及腕关节时 腕关节突然屈曲 然后又迅速
2、 伸直 加上震颤多动 类似鸟的翅膀在扇动 故称 扑翼样震颤 4 临床表现由轻到重 性格行为 轻微改变 肝昏迷 肝性脑病 精神错乱 行为异常 昏睡 前驱期 昏迷前期 昏睡期 昏迷期 5 病因和分类 A型肝性脑病 急性肝衰竭相关性肝性脑病 肝细胞广发坏死 肝功能急剧下降 患者迅速发生昏迷 预后差 B型肝性脑病 门体旁路相关性肝性脑病 门体静脉分流术引起 肝结构正常且无器质性肝病 C型肝性脑病 肝硬化门脉高压相关性肝性脑病 常见于各种慢性肝病 6 肝性脑病的发病机制 病理学检查显示 肝性脑病发生时脑 组织并无明显特异的形态学改变 患者神经精神异常是由脑组织 代谢和功能障碍所致 数种假说试图揭示其奥秘
3、 7 假说一 氨中毒学说 ammonia intoxication hepothesis 8 提出依据 80 的肝昏迷患者血氨升高 n 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白 质后血氨升高 并出现肝性脑病症状及脑电 图改变 正常血氨 59umol L 9 中心论点 肝功能严重受损 尿素合成障碍 血氨水平升高 进入脑组织中氨增多 脑功能障碍 10 血氨增高的原因 氨的生成氨的清除 肝脏合成尿素 正常情况下 氨的生成与清除处于平衡状态 11 上消化道出血 胃肠功能障碍 肾功能障碍 肌肉产氨增加 PH 肝功能严重障碍 鸟氨酸循环底物缺失 ATP不足 肝内酶系统破坏 氨的生成 氨的清除 肝功衰发生后 1
4、2 高血氨的毒性作用 2 干扰脑组织的能量代谢 1 使脑内神经递质发生改变 乙酰胆碱胆碱 草酰乙酸 琥珀酸柠檬酸 酮戊二酸 氨基丁酸 谷氨酸谷氨酰胺 葡萄糖6 磷酸葡萄糖 磷酸果糖激酶 乳酸丙酮酸 乙酰辅酶A NADNADH NH3 NH3 NAD NADH NAD NADH ATP ATP 丙酮酸脱羧酶 乙酰胆碱胆碱 草酰乙酸 琥珀酸柠檬酸 酮戊二酸 葡萄糖6 磷酸葡萄糖 磷酸果糖激酶 乳酸丙酮酸 乙酰辅酶A NADNADH 丙酮酸脱羧酶 3 干扰神经细胞膜的离子转运 13 1 干扰脑内兴奋性神经递质谷氨酸的浓度及谷 氨酸能神经元的传递 2 丙酮酸氧化脱羧障碍 乙酰辅酶A生成减少 中枢兴奋性
5、递质乙酰胆碱生成减少 3 抑制性神经递质增加 导致抑制性神经元活 动增强 1 使脑内神经递质发生改变 14 2 干扰脑组织的能量代谢 氨干扰脑组织的能量代谢主要是干扰葡萄糖的生物氧化进行的 1 氨与脑内的 酮戍二酸结合 生成谷氨酸 使三羧酸循环中间产 物 酮戍二酸减少 导致三羧酸循环速度减慢 ATP生成减少 2 消耗了大量的还原型辅酶 NADH 妨碍了呼吸链中的递氢 过程 使ATP产生减少 3 氨抑制丙酮酸脱氢酶系及 酮戍二酸脱氢酶系的活性 影响三羧 酸循环过程 ATP生成减少 4 氨进一步与谷氨酸结合成谷氨酰氨的过程当中又消耗大量的ATP 15 3 干扰神经细胞膜的离子转运 氨干扰神经细胞膜
6、上的Na K ATP酶的活性 影响 到复极后膜的离子转运 使膜电位变化和兴奋异常 氨与K 有竞争作用 以致影响Na K 在神经细胞膜 内 外的正常分布 直接影响膜电位 细胞的兴奋传 导活动 16 氨中毒学说的挑战 1 20 肝昏迷患者血氨正常 2 程度无相应好转 3 暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性 17 假说二 假性神经递质学说 False neurotransmitter hepothesis 18 提出依据 部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关 性 n 用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速 恢复 19 中心论点 肝功能严重障碍 假性神经递质在网状结 构神经突触部位堆积 神经冲
7、动传递障碍中枢神经系统功能障碍 昏迷 20 网状结构位于中枢神经的中枢位置 对于维持大脑 皮质的兴奋性和醒觉有特殊的作用 意识的维持是脑干 间脑 大脑皮质相互联系的结果 其中脑干中的网状上行 激动系统具有极其重要的作用 上行激动系统能激动整个大脑皮质的活动维持其兴 奋性 使机体处于醒觉状态 当其活动减弱时 大脑皮 质就从兴奋转入抑制 进入睡眠 网状结构与意识 21 脑 干 网 状 结 构 与 觉 醒 22 脑干网状结构是维持意识的基础 大脑皮质 间脑 脑干网状结构 上行神经冲动 多次更换神经元 次级神经元 神经递质 突触 23 肝功能衰竭时 网状结构中的正常神经递质为 假性神经递质所取代 致使
8、神经冲动传递发生 障碍 次级神经元兴奋 真性神经递质 突触 次级神经元无 法正常兴奋 假性神经递质竞 争结合受体 突触 NomalHepatic failure 24 v正常时蛋白质在肠中分解成氨基酸 再经肠道细菌的脱 羧酶的作用形成氨类 其中苯丙氨酸和酪氨酸转变为苯 乙氨和酪氨 这些胺类经门静脉输送至肝 经单胺氧化 酶的作用而被清除 v当肝功能严重受损时或有门体侧枝循环时 这些胺类可 通过体循环而进入中枢神经系统 这些胺类在脑细胞非 特异性B羟化酶的作用下被羟化 形成化学结构与真性神 经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似 但传递信息的 生理功能远比去甲肾上腺素为弱 故称假性神经递质 假性神经递
9、质与肝性昏迷 25 正常及假性神经递质 CHOHCH2NH2 HO 去甲肾上腺素 CH2CH2NH2 HO HO 多巴胺 CHOHCH2NH2 苯乙醇胺 CHOHCH2NH2 HO 羟苯乙醇胺 HO 26 w当脑干网状结构中的假性神经递质增多时 竞 争性的取代真性神经递质而被神经末梢所摄取和 储存 每当神经冲动时便释放出来 因其传递信 息功能较弱 致网状结构上行激动系统失常 传 至大脑皮质的兴奋冲动受阻 以致大脑功能发生 抑制 出现意识障碍乃至昏迷 27 假说三 血浆氨基酸失衡学说 Plasma amino acid imblance hepothesis 28 提出依据 肝性脑病患者BCAA
10、 AAA较正常人显著下 降 正常3 3 5 to 0 6 1 2 n 纠正BCAA AAA 患者中枢神经功能得到 改善 29 中心论点 胰岛素 胰岛素 胰高血糖素 BCAA AAA v肝功能障碍 v门体侧支循环 AAA竞争入脑增多 抑制真性神经递质生成 促进假性神经递质生成 BCAA AAA 30 v激素水平改变 肝功能衰竭时 胰岛素和胰高血糖素的灭 活减弱 使其血浆浓度均升高 由于糖异生不足和血氨升高 的刺激作用 血浆胰高血糖素的升高比胰岛素更明显 v最终分解代谢增强 芳香族氨基酸 AAA 产生增多 同 时由于血浆胰岛素增加使脂肪组织和骨骼肌摄取支链氨基酸 BCAA 加速 总的结果是血浆BC
11、AA降低而AAA升高 v肝功能障碍 大部分BCAA是在肝外组织代谢 而AAA则 主要在肝内进行代谢 故肝功能障碍势必导致AAA浓度升高 此外 肝组织严重坏死时 包括AAA在内的大量氨基酸从 肝脏释放入血引起血浆AAA升高 血浆氨基酸失衡的原因 31 苯丙氨酸酪氨酸色氨酸 血浆 血脑屏障 脑 苯丙氨酸 羟化酶 中性氨基酸 苯丙氨酸酪氨酸 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯乙胺 苯乙醇胺 羟化酶 酪胺 羟苯乙醇胺 5 羟色氨酸 5 羟色胺 色氨酸 脱羧酶 色氨酸羟化酶 FNT 苯丙氨酸 色氨酸 FNT 中性氨基酸 5 羟色胺 FNT 脱羧酶 羟化酶 32 血浆氨基酸失衡的后果 v酪氨酸 苯丙氨酸和色氨
12、酸等芳香氨基酸与亮氨酸 异亮氨酸与颉氨 酸等支链氨基酸在生理性PH值下都是不电离的氨基酸 它们由同一载 体转运而通过血脑屏障 在通过血脑屏障时它们和之间发生竞争 v因AAA过多而竟先进入脑内 当脑内酪氨酸 苯丙氨酸 色氨酸 或 通过抑制酪氨酸羟化酶 或通过抑制多巴胺脱羧酶使多巴胺和去甲肾上 腺素合成减少 同时在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下 分别生成羟苯乙 醇胺和苯乙醇胺 v色氨酸在脑内可能先羟化形成5 羟色氨酸最后形成5 TH 5 TH是中 枢神经系统上行投射神经元的抑制性递质 同时5 TH可被儿茶酚胺神 经元摄取而取代储存的去甲肾上腺素 故它又是一种假性神经递质 33 与假性神经递质学说相比
13、该学说强调假性 神经递质不单纯来自肠道 也可由芳香族氨 基酸在脑内代谢生成 并强调真性神经递质 减少的作用 是假性神经递质学说的补充和 发展 34 假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡 学说的挑战 1 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少 动物 仍清醒 脑内 羟苯乙醇胺 不昏迷 2 肝病 无脑病 患者BCAA AAA均降低 3 部分肝性脑病患者 BCAA 纠正失衡 脑病未见改善 35 假说四 GABA学说 GABA hepothesis 36 提出依据 实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高 n肝性脑病患者脑内GABA受体增加 37 主要论点 GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神 经递质 肝功衰使得
14、肠源性GABA清除减 少 通过通透性增强的血脑屏障 进入中 枢神经系统 与受体结合后使神经元呈超 极化状态 抑制中枢系统功能 38 突触后抑制 正常情况下 储存于突触前神经元细胞质囊 泡内 突触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触 后神经元GABA R结合 使突触后膜对Cl 的通透性增大 Cl 内流增加 神经元呈超极化状态 造成CNS功能抑制 突触前抑制 当GABA作用于突触前的轴突末梢时 也可 使轴突膜对Cl 通透性增高 但由于轴浆内的Cl 浓度比轴 突外高 因而 Cl 反由轴突内流向轴突外 进而产生去 极化 使末梢在冲动到来时 释放神经递质量减少 从而 产生突触前抑制 GABA是脑内最
15、主要的一种抑制性神经递质 39 GABAGABA ClCl 血液血液 GABA GABA 血脑屏障 肝肝 GABA学说示意图 GABAGABA 肠 脑内脑内 清除 受体 突触后神经元 突触前神经元 40 当前的观念 高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖 互为因果 共同促进昏迷发生 41 血氨 血氨 胰高血糖素 胰岛素 BCAA AAA GABA能神经传导 氨基丁酸转氨酶脑内GABA GABA毒性 脑内谷氨酰胺生成 氨基酸代谢紊乱 促进 高血氨形成与维持 分泌 42 肝性脑病的影响因素 氮的负荷增加 最常见的诱发因素 血脑屏障通透性增高 脑的敏感性增高 故防止诱因作用 是预防肝性脑病的重要原则之一 43 氮的负荷增加 外源性氮负荷过度 上消化道出血 过量蛋白饮食 输血等 血氨升高 内源性氮负荷过度 氮质血症 低钾性碱中毒或呼吸性碱中毒 便秘 感染44 血脑屏障通透性增高 TNF a 血脑屏障内皮细胞骨架重组 IL 6 能量代谢障碍 星形胶质细胞功能下降 高碳酸血症 脂肪酸以及饮酒 通透性增加 脑的敏感性增高 对止痛 镇静 麻醉以及氯化铵的敏感性增高 感染 缺氧及电解质紊乱 45 肝性脑病的防治 v谨防诱因 v纠正高血氨 口服新霉素 乳果糖 v纠正氨基酸失衡 v人工肝 v肝移植 46 47
