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1、第二十七章第二十七章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 1 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 adrenocortical hormones adrenocortical hormones 甾体类化合物甾体类化合物 由肾上腺皮质分泌的各种由肾上腺皮质分泌的各种 类固醇的总称 类固醇的总称 概概 述述 2 3 n n 分类 按生理作用 分类 按生理作用 n n 盐皮质激素盐皮质激素 球状带分泌球状带分泌 醛固酮 去氧皮质酮等 醛固酮 去氧皮质酮等 n n 糖皮质激素糖皮质激素 束状带分泌束状带分泌 氢化可的松 可的松等 氢化可的松 可的松等 n n 性激素性激素 网状带分泌网状带分泌 雄激素
2、 少量雌激素 雄激素 少量雌激素 水盐的代谢水盐的代谢 糖脂肪和蛋糖脂肪和蛋 白质的代谢白质的代谢 影响性生理影响性生理 肾上腺皮质激素分类及功能肾上腺皮质激素分类及功能 4 皮质激素结构及构效关系皮质激素结构及构效关系 n n 基本结构为甾核基本结构为甾核 n nC C3 3 的酮基的酮基 n nC C 4 54 5的双键 的双键 n nC C 1717的 的 醇酮基醇酮基 n nC C 2020的羰基 的羰基 3 3 4 4 5 5 2020 活性活性 必要集必要集 团团 5 糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构 C C 1717上有 上有 OH OH C C11 11上有 上有 O O或
3、或 OH OH C C 1 21 2为双键 抗炎作用增强 为双键 抗炎作用增强 4 5 4 5倍倍 水盐代谢作用减弱水盐代谢作用减弱 6 C C9 9 引入引入 F F C C16 16引入 引入 CH CH 3 3 或或 OH OH则抗炎作用更强 水盐则抗炎作用更强 水盐 代谢作用更弱代谢作用更弱 抗炎 水钠潴留抗炎 水钠潴留 作用均增强作用均增强 7 第一节第一节 糖皮质激素类药糖皮质激素类药 8 糖皮质激素分泌调节糖皮质激素分泌调节 1 受下丘脑 垂体 肾 上腺皮质轴的调节 2 昼夜节律 3 应激时分泌增加 CRHCRH 促肾上腺皮质激素释放激 促肾上腺皮质激素释放激 素素 ACTHAC
4、TH 促肾上腺皮质激素 促肾上腺皮质激素 9 生理作用生理作用 影响物质代谢影响物质代谢 1 1 糖代谢 糖代谢 合成合成 促进糖元异生 分解 促进糖元异生 分解 肝糖元 肌糖肝糖元 肌糖 元元 血糖 血糖 2 2 蛋白质代谢 合成 蛋白质代谢 合成 分解 分解 造成负氮平衡 致肌肉消瘦 造成负氮平衡 致肌肉消瘦 皮肤变薄 生长减慢 伤口愈合延缓 皮肤变薄 生长减慢 伤口愈合延缓 3 3 脂肪代谢 合成脂肪代谢 合成 分解 分解 四肢脂肪 四肢脂肪 激活四肢脂肪的脂 激活四肢脂肪的脂 酶 并重新分布 向心性肥胖 水牛背 满月脸 酶 并重新分布 向心性肥胖 水牛背 满月脸 4 4 水和电解质代谢
5、 有较弱的盐皮质激素的作用 可致钠水水和电解质代谢 有较弱的盐皮质激素的作用 可致钠水 潴留 低潴留 低K K血症 抑制维生素血症 抑制维生素DD及钙 磷吸收 促进肾脏排出及钙 磷吸收 促进肾脏排出 长期使用可引起低钙血症 致骨骼疏松 自发性骨折 长期使用可引起低钙血症 致骨骼疏松 自发性骨折 10 11 1 1 吸收 口服快而完全 并可肌注 静注及局部封闭 吸收 口服快而完全 并可肌注 静注及局部封闭 注射给药发挥作用的快慢与制剂有关 水溶液注射给药发挥作用的快慢与制剂有关 水溶液 混悬混悬 液 混悬液肌注吸收慢 可维持液 混悬液肌注吸收慢 可维持2424小时 混悬液局小时 混悬液局 部封闭
6、 关节腔 肌肉 韧带 可维持部封闭 关节腔 肌肉 韧带 可维持1 1周左右 周左右 2 2 分布 在肝中含量最高 其次是血浆 氢化可的松血分布 在肝中含量最高 其次是血浆 氢化可的松血 浆蛋白结合率浆蛋白结合率90 90 其中 其中80 80 与皮质激素转运蛋白与皮质激素转运蛋白 CBG CBG 特异性结合 特异性结合 10 10 为白蛋白 为白蛋白 CBGCBG在肝中合成 雌激素可促进其合成 肝脏疾病时在肝中合成 雌激素可促进其合成 肝脏疾病时 CBGCBG合成合成 肾病时肾病时CBGCBG排出排出 游离型药物游离型药物 作用增 作用增 强 强 与双香豆素合用竞争血浆蛋白结合 则双香豆素需减
7、量与双香豆素合用竞争血浆蛋白结合 则双香豆素需减量 药动学药动学 12 3 3 代谢 主要在肝中 代谢 主要在肝中 C4C4与与C5C5间的双键被加氢还原 间的双键被加氢还原 然后是然后是C3C3的酮基转为羟基 羟基与葡萄糖醛酸或硫的酮基转为羟基 羟基与葡萄糖醛酸或硫 酸结合 酸结合 可的松可的松 氢化可的松氢化可的松 失活 失活 泼尼松泼尼松 泼尼松龙泼尼松龙 A A环双键裂解环双键裂解 严重肝功能不良者用氢化可的松或泼尼松龙 严重肝功能不良者用氢化可的松或泼尼松龙 血浆血浆T1 2T1 2 90 200 30090 200 300分钟 而生物半衰期 分钟 而生物半衰期 8 24 36 8
8、24 36 小时 小时 说明在血药浓度下降至有效血浓说明在血药浓度下降至有效血浓 度以下时 仍具有生物活性 效应仍存在 度以下时 仍具有生物活性 效应仍存在 4 4 排泄 结合的与未结合部分经肾从尿中排泄排泄 结合的与未结合部分经肾从尿中排泄 药动学药动学 13 14 n n 抗炎作用抗炎作用 n n 免疫抑制作用免疫抑制作用 n n 抗毒作用抗毒作用 n n 抗休克作用抗休克作用 n n 血液与造血系统血液与造血系统 n n 中枢神经系统中枢神经系统 n n 促进消化促进消化 药理作用药理作用 特点 广泛 复杂 与剂量有关特点 广泛 复杂 与剂量有关 15 1 1 抗炎作用 抗炎作用 炎症的
9、发生与发展 刺激 理化 病原体 细菌 病毒 立克次体等 抗原 抗体 炎症介质释放 H PG LT P 缓激肽 SRS A 细胞因子 NO等 溶酶体膜破裂 多种蛋白酶和水解酶释放 血管扩张 通透性 渗出 细胞浸润 红 肿 热 痛 功能障碍 后期 成纤维母细胞增生 血管增生 肉芽形成 疤痕 粘连 16 炎症介质 抗炎特点 非特异性 对各种刺激有效 能抑制感染性炎症和非感染 性炎症 与特异性抗炎不同 如青霉素只对G 菌有效 对炎症的各个阶段都有效 抑制PG及LT合成 抑制磷酯酶A2 减少花生四烯酸即AA 的合成 稳定溶酶体膜 减少各种水解酶的释出 降低毛细血管通透性 抑制透明质酸酶的活性 抑制炎症细
10、胞 中性粒细胞 单核细胞 巨噬细胞 的趋化 游走 17 炎症介质 抑制成纤维母细胞的增生 从而抑制肉芽组织生成 防止疤痕的形成和粘连 抑制某些细胞因子的产生 如白介素1 白介素3 肿瘤坏死因子等 从而抑制细胞因子介导的炎症 抑制可被细胞因子诱导的NO合成酶 使NO生成 而NO可增加炎症部位的血浆渗出 水肿形成或组织 损伤 注意 炎症反应是机体的一种防御功能 炎症后期 的反应更是机体组织修复的重要过程 糖皮质激素 在抑制炎症的同时 也降低了机体的防御功能 导 致感染扩散或延缓创口愈合 18 抗炎机制抗炎机制 基因效应 基因效应 GCS GCS与与GRGR结合结合 Hsp90 Hsp90 Hsp7
11、0Hsp70被解离被解离 GCS GR GCS GR 复合物活化复合物活化 进入核内进入核内 与靶基因与靶基因启动子启动子序列的序列的 糖皮质激素反应元件糖皮质激素反应元件 GRE GRE 负性糖皮质激素负性糖皮质激素 反应元件反应元件 nGRE nGRE 结合结合 相应转录增加或减少相应转录增加或减少 通通 过过mRNAmRNA影响蛋白质合影响蛋白质合 成成 19 细胞免疫及体液免疫过程细胞免疫及体液免疫过程 2 2 免疫抑制与抗过敏作用 免疫抑制与抗过敏作用 活化 增殖与分化活化 增殖与分化 20 B B T T细胞具有识别 记忆及杀灭功能 细胞具有识别 记忆及杀灭功能 当抗原进入体内后
12、由巨噬细胞吞噬处理 再通过当抗原进入体内后 由巨噬细胞吞噬处理 再通过 巨噬细胞与淋巴细胞之间的相互作用 使巨噬细胞与淋巴细胞之间的相互作用 使T T B B淋淋 巴细胞特异性地识别抗原 进行一系列的转化 巴细胞特异性地识别抗原 进行一系列的转化 生成抗体和致敏淋巴细胞 并产生生成抗体和致敏淋巴细胞 并产生 记忆记忆 当 当 抗原再次出现时 即可发生细胞免疫和体液免疫抗原再次出现时 即可发生细胞免疫和体液免疫 反应 以反应 以 杀灭杀灭 入侵体内的抗原 因此机体正入侵体内的抗原 因此机体正 常的免疫功能起着防御的功能 常的免疫功能起着防御的功能 21 抑制免疫过敏反应的多个环节 抑制免疫过敏反
13、应的多个环节 n n 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 n n 破坏参与免疫反应的淋巴细胞 使其糖代谢障破坏参与免疫反应的淋巴细胞 使其糖代谢障 碍 细胞萎缩 解体 碍 细胞萎缩 解体 n n 小剂量抑制细胞免疫 阻碍淋巴母细胞增殖 小剂量抑制细胞免疫 阻碍淋巴母细胞增殖 加速致敏淋巴细胞破坏 加速致敏淋巴细胞破坏 n n 大剂量抑制体液免疫 抑制大剂量抑制体液免疫 抑制B B细胞转化成浆细细胞转化成浆细 胞 抗体合成胞 抗体合成 n n 干扰补体参与免疫反应 干扰补体参与免疫反应 n n 抑制免疫反应引起的炎症 抑制免疫反应引起的炎症 22 3 3 抗内毒素作用
14、 抗内毒素作用 n n提高机体对内毒素伤害的耐受力提高机体对内毒素伤害的耐受力 n n缓和机体对内毒素的反应缓和机体对内毒素的反应 n n缓解毒血症症状缓解毒血症症状 n n不能破坏 中和内毒素不能破坏 中和内毒素 n n对外毒素无效对外毒素无效 内毒素是细菌细胞 壁中的一种成分 叫做脂多糖 脂多 糖对宿主是有毒性 的 内毒素只有当 细菌死亡溶解或用 人工方法破坏菌细 胞后才释放出来 所以叫做内毒素 23 4 4 抗休克作用 抗休克作用 1 1 抗炎 免疫抑制 抗内毒素作用 抗炎 免疫抑制 抗内毒素作用 2 2 降低血管对缩血管物质的敏感性 解除血 降低血管对缩血管物质的敏感性 解除血 管痉挛
15、 改善微循环 管痉挛 改善微循环 3 3 稳定溶酶体膜 减少心肌抑制因子 稳定溶酶体膜 减少心肌抑制因子 MDFMDF 的形成 的形成 MDFMDF可使心力可使心力 血管收缩 血管收缩 用于各种原因引起的心力用于各种原因引起的心力 血管收缩的休克 血管收缩的休克 但只是对症治疗 但只是对症治疗 24 6 6 血液与造血系统 血液与造血系统 1 1 刺激骨髓造血 刺激骨髓造血 RBC RBC WBC WBC 数目增多但功能降低 数目增多但功能降低 PLC PLC 纤维蛋白原纤维蛋白原 缩短凝血时间 缩短凝血时间 2 2 淋巴细胞 淋巴细胞 淋巴组织萎缩 淋巴组织萎缩 3 3 外周血 外周血 单核
16、细胞单核细胞 抑制单核细胞从骨髓入血 抑制单核细胞从骨髓入血 嗜酸性细胞嗜酸性细胞 促使从血液向肺 脾 肠等组织转 促使从血液向肺 脾 肠等组织转 移 移 25 6 6 其它 其它 1 1 中枢神经兴奋中枢神经兴奋 可使中枢抑制性递质 可使中枢抑制性递质 氨基丁酸 氨基丁酸 GABAGABA 出现欣快 激动 出现欣快 激动 失眠 诱发癫痫和精神失常 小儿可致 失眠 诱发癫痫和精神失常 小儿可致 惊厥惊厥 2 2 消化系统 消化系统 胃酸和胃蛋白酶分泌胃酸和胃蛋白酶分泌 可 可 促进食欲 但组胺分泌促进食欲 但组胺分泌 及胃酸分泌及胃酸分泌 可诱可诱 发或加重溃疡 发或加重溃疡 26 用途用途 n n 替代疗法替代疗法 n n 严重感染严重感染 n n 休克休克 n n 解除炎症症状及抑制瘢痕形成解除炎症症状及抑制瘢痕形成 n n 自身免疫性疾病和过敏自身免疫性疾病和过敏 n n 血液病血液病 n n 皮肤病皮肤病 27 1 1 替代疗法 替代疗法 替代疗法 即用于肾上腺皮质功能不全 替代疗法 即用于肾上腺皮质功能不全 急性或慢性肾上腺皮质功能减退症 艾迪急性或慢性肾上腺皮质功能减退症
