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1、遗传流行病学 流行病学教研室 朱红 2 群体遗传学 医学遗传学 遗传学 遗传流 行病学 流行病学 预防医学 3 主要内容 概述 1 遗传性疾病的预防3 研究方法 2 4 第一节 概 述 5 概 念 遗传流行病学 Genetic epidemiology 是研 究与遗传有关的疾病在人群中的分布 病因 以及制订预防和控制对策的学科 是流行病学 医学遗传学 数理统计学结合 的产物 6 l研究遗传遗传 性 状和疾病 l重视遗传视遗传 因 素和规规律 但 轻视环轻视环 境因素 的作用 l微观观角度 l非遗传遗传 病 l重视环视环 境因 素而低估了遗遗 传传因素 特别别 是遗传遗传 性变变异 的作用 l人
2、群角度 将传统传统 的医 学遗传遗传 学 流 行病学及生物 统计统计 学结结合 而成的新学科 流行病学遗传学遗传 流行病学 7 遗传流行病学与相关学科的主要区别 医学遗传学 群体遗传学 流行病学 强调调遗传遗传 因素和家庭 聚集性 试试 图发现对图发现对 某些疾病更 易感的个体 和人群 强调调群体 重点放在研 究人群上 强调调研究人 类类疾病 即 遗传遗传 因素与 疾病或健康 的关系 8 疾病病因中遗传与环境的相对意义 疾病分类 按遗传与环境因素的相对作用 由遗传因素决定的疾病 血友病A 白化病 基本上由遗传因素决定的疾病 蚕豆病 多因子遗传病 高血压 冠心病 基本上由环境因素决定的疾病 中毒
3、 9 l1 由遗传因素决定 如某些染色体病 单基因 病及多基因病 血友病A 白化病 Down 综合征 Turner综合征 成骨发育不全症 先天性肌弛缓 色盲等 10 l2 基本上由遗传因素决定的 但需要一定的 环境因素作诱因才发病 基因是否有害与环 境有关 l例如 半乳糖血症纯合隐性基因的婴儿 只 有在吃了含半乳糖的乳食后 才诱发生病 蚕豆病患者缺乏葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 需要 吃了蚕豆或磺胺药等才能诱发溶血性贫血 11 l3 多因子遗传病 此类疾病的发生受多个基因 的累加作用及环境因素的影响 如某些先天畸 形 精神分裂症 肿瘤 高血压 冠心病 糖 尿病等等 l但在不同疾病中各自的作用强度不同
4、 例如 唇腭裂 精神分裂症 先天性幽门狭窄等 遗传率为75 80 消化性溃疡 各型先心 病等 遗传率不到40 12 l4 基本上由环境因素决定发病 而无明显的 遗传基础 例如 外伤 中毒 营养不平衡 及某些急性传染病等 即使对这类 环境病 也不能绝对化 13 半乳糖血症 苯丙酮尿症 糖尿病 高血压 麻疹 成骨发育不全 血友病 唇裂 腭裂 肿瘤肺结核外伤 遗传因素环境因素 遗传和环境因素在疾病发生中的作用 14 三 遗传流行病学的研究对象与内容 l研究对象 l所有与遗传有关的人类疾病 包括单基因遗 传病 多基因遗传病 多因子遗传病 染色体 病 线粒体遗传病 15 三 遗传流行病学的研究对象与内容
5、 l主要内容 疾病是否具有家族聚集性或相似性 产生家族聚集性产生原因 共同暴露 生物学遗传 教养传递 兼而有之 疾病在家系中的传递方式 通过什么方式 单基因 多基因遗传 主基因效应 子代再发风险率 与环境因子间的交互作用如何 提出疾病预防策略和措施 16 研 究 方 法 收集资料 分析资料 17 资料的来源与收集 l家系调查 对先证者及其亲属进行调查 l特殊群体调查 暴露于某公害的人群 双生子 同胞对 l一般群体调查 l常规记录资料 18 l表 遗传流行病学研究可利用的资料 类别内容 家系成员 血亲关系 家谱 户籍 墓志铭等 个人标志 及生活史 户籍 学校及工作单位的有关记录 档案等 疾病记录
6、体检记录 职工保健卡 病历及档案 残废记录 传染病报告卡 肿瘤登记卡 解剖记录等 生育 死亡 记录 户籍 出生卡 计划生育卡 流产死产记录 死 亡报告 死亡诊断书等 19 资料收集 结合流行病学及医学遗传学的方法进行 访问 临床检查 实验室分析 严格标准 统一方法 避免偏倚 注意点 要用到遗传学特有的各种参数 重视以出生数为基数的频率 家系调查可能涉及隐私 近亲婚配 寄养等 20 分析方法 l流行病学经典研究方法 l特有方法 解决有亲缘关系的特殊群体的问题 家族聚集性分析 双生子分析 养子和半同胞分析 系谱分析 分离分析与遗传平衡定律 遗传度及其估计 遗传和环境的交互作用分析 其他 21 一
7、家族聚集性分析 比较患病率或发病率 患者亲属 一般人群 患者亲属 对照亲属 随亲缘系数的降低而降低 比较某些数量性状 血压水平等 亲属对之间的相关 非亲属对 不能区分家庭聚集性的原因 遗传 环境 22 随亲属级别的降低 患者 亲属的发病风险迅速降低 23 一 家族聚集性分析 l疾病的家族聚集现象 通常有三种解释 患者家族中有致病基因的遗传 由于教养传递 致病的行为 生活方式等危险因素 通过学习或模仿在家庭中由上代延续到下一代 由于共同的环境因素 即家庭中各成员暴露在同一 危险因素的环境之中 l家族聚集性的存在为分析某病是否与遗传有关提供了 重要信息 但不能确定 24 同卵双生子Eliac和Ha
8、rry的一生 特征Eliac 内科医师 Harry 外科 出生1899年1月12日同左 潜在性脊柱裂出生时脊柱低位同左 咽后脓肿23岁时切开同左 肾结石45岁时无意识时排出同左 滑囊炎急性 两上臂肌滑囊内有钙化物同左 关节炎骨质增生 两小指有小结节同左 出血性十二指肠溃疡复发性同左 胃切除术1955年作1958年作 视力近视 散光程度相同同左 心血管数月后发生冠状动脉梗塞 两人 均有心肌肥大 1962年因心绞痛 发作住院 25 l单卵 同卵 双生 monozygotic twin MZ 是由同一 受精卵分裂而来 基因型相同 表型差异主要是由环境 造成的 单卵双生可研究不同环境因素对表型的影响
9、l双卵 异卵 双生 dizygotic twin DZ 是由两个卵接 受不同精子受精发育而成 两次妊娠 基因50 相同 表型差异由遗传和环境因素共同决定 如在相似环境 中生长 可研究不同基因型的表型效应 二 双生子分析 1 双生类型 26 二 双生子分析 l双生子分析 twin analysis 通过比较在相似 或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双 生子某一疾病或性状发生的一致性 定量估计 遗传因素与环境因素的作用程度 是探讨某种 疾病是遗传还是环境因素造成的最有代表性的 方法之一 27 二 双生子分析 相似环境下成长的双生子性状的差别 同卵双生子 与环境因素有关 异卵双生子 遗传与环境因
10、素二者所致 不同环境下成长的同卵双生子 性状不一致可 认为是环境因素对相同基因的影响 28 同病率 双生子中某疾病或性状的一致性称为同病率 C 共同具有所研究疾病或性状的双生对子数 D 双方表现不一致的双生子对子数 29 病种同卵双生子 异卵双生子 腭裂33 3 4 5 先心病7 2 3 3 幽门狭窄 22 2 精神分裂症46 14 1型 糖尿病30 6 多指 趾 48 2 5 3 表1 几种疾病双生子的同病率 单卵双生子同病率高于异卵双生 说明遗传因素起重要作用 30 三 养子和半同胞分析 l养子分析 通过比较养子与其同胞及生身父 母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或 养父母的相似性 研究
11、在某种疾病或性状发 生中遗传因素与环境因素相对作用的大小 31 养子研究的实例 l例如 Katy等发现患精神分裂症的养子的亲 生父母的患病率为8 6 而其寄养父母的患 病率仅2 8 可见 在精神分裂症发病中遗 传因素作用大于环境因素 32 半同胞分析 l半同胞 half sibling 是指同父异母或同母异 父的兄弟姐妹 l半同胞分析 根据半同胞中所研究疾病的患病 情况 分析疾病或遗传性状来自父方或母方 33 半同胞分析实例 马丁家族 l马丁 智力低下女子 被调查后裔189人中 143人智力低下 l马丁 正常女子 后裔496人均正常 34 养子研究的缺陷 l数量不足 同双生子研究 l养子研究存
12、在保密问题 l完整的寄养证明 确认养子与亲身父母的关系 是养子研究成功的关键 35 四 系谱分析 pedigree analysis l相关概念 系谱图 pedigree chart 是表明某种遗传性 疾病患者及家族各成员中发病的图解 先证者 proband 首先确诊的患者 指示者 指在一个家系中表现型极端者 大多为 患者或某性状的表现者 核心家系 仅包括父母及其子代的小家系 一个核心家系 三位指示者 系谱分析单位 36 图 系谱中的遗传符号 37 38 四 系谱分析 l定义 对先证者及其亲属的发病情况逐个进行详细 调查 家系调查 将所获资料按一定方式绘成 系谱图 然后按照遗传规律分析其表型
13、基因型 及遗传方式 目的判断某病遗传方式 符合孟德尔遗传 提示属单基因遗传病 常染色体显 性 常染色体隐性 性连锁遗传病 如不符 但与遗传相关 可能为多基因遗传病 39 Note 准确可靠的系谱图是系谱分析成功 的基础和前提 否则会导致错误的结论 通常要结合多个系谱或分析几代人的大 家系方能得出正确结论 40 五 单基因遗传病的分析 l1 分离分析 l2 遗传平衡定律的应用 41 二 分离分析 l分离分析 segreggation analysis 通过 系谱图分析 疑为单基因遗传病时 可以通 过检验单基因遗传病中实际观察的子代同胞 分离比 患病率 是否符合由某种特定遗 传方式决定的理论值 来
14、判断该病是否符合 假定的遗传方式 l分离比是指患者在同胞总数中的比值 42 分离分析 l比较实际观察到的分离比同理论分离比之间的 差异 实际数 理论数 43 常染色体显性遗传病 患者子女约1 2发病 分离比 1 2 常染色体隐性遗传病 子女1 4是患者 分离比 1 4 44 举例 l疑为软骨发育不全的100个家庭 父母一方患病 而配偶无病的家庭共有子女235人 其中127人患 病 试求证本病是否为常染色体显性遗传 子女 观察值 理论值 A T 2 A T 2 T 有病 127 117 5 90 25 0 768 无病 108 117 5 90 25 0 768 lX2 1 536 P 0 05
15、 说明符合常染色体显性遗传 45 遗传平衡定律的应用 l以群体为对象进行单基因遗传病分析时 可以 用遗传平衡定律来估计群体中所研究疾病的基 因频率及基因型频率 l基因频率 gene frequency 是指在群体中 某一基因的数量 l基因型频率 genotypic frequency 是指群 体中各种不同基因型个体的比率 46 Hardy Weinberg平衡定律 英国数学家Hardy和德国内科医生 Weinberg分别同时提出 1908年 l前提 随机婚配的较大群体 没有突变 没 有自然选择和迁移 基因在常染色体上 l内容 不管起始时群体中三种基因型的频率 如何 基因频率保持不变 各种基因型
16、频率 在一代后也将累代不变 47 Hardy Weinberg平衡 l亲代 基因频率为p和q 基因型比例为a b c l子代 基因频率仍为p和q 保持稳定 基因型比例变为p2 2pq q2 以后保持稳定 48 举例 调查一个群体有100个个体 其中AA纯合 型60人 纯合型aa20人 杂合型Aa20人 请 计算 l1 该群体的基因频率 l2 按照Hardy Weinberg平衡定律 预计在随机 婚配条件下 后代中的基因频率和基因型频率 基因型 人数 频率 AA 600 6 Aa 200 2 aa 200 2 合计 1001 0 49 1 该群体的基因频率 基因A频率 p 120 20 200 0 7 基因a频率 q 40 20 200 0 3 2 后代中的分布 基因频率仍为p 0 7和q 0 3 保持不变 基因型比例变为p2 2pq q2 0 49 0 42 0 09 以后保持稳定 50 Hardy Weinberg基因平衡定律的应用 从调查到的基因型频率来估计各类遗传中的基 因频率 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 复等位基因遗传 X染色体上遗传 51 举例 常染色体隐性遗传基因频
