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1、1 1 第一节第一节 抗菌药物的种类及其作用机抗菌药物的种类及其作用机 制制 2 2 一一 抗菌药物概念抗菌药物概念 1 1 抗菌药物 抗菌药物 antibacterial agentsantibacterial agents 指对病原菌具有抑制或杀灭作用 用于指对病原菌具有抑制或杀灭作用 用于 预防和治疗细菌性感染的药物 包括抗生预防和治疗细菌性感染的药物 包括抗生 素素 antibioticsantibiotics 和化学合成的药物 和化学合成的药物 2 2 抗生素 抗生素 antibiotic agentsantibiotic agents 微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或微生物在其代
2、谢过程中产生的能杀灭或 抑制其它特异病原微生物的产物 抗生素抑制其它特异病原微生物的产物 抗生素 分子量小 低浓度就能发挥其生物活性 分子量小 低浓度就能发挥其生物活性 有天然和人工半合成两类 有天然和人工半合成两类 3 3 二二 抗菌药物的种类抗菌药物的种类 一 按抗菌药物化学结构和性质分类 一 按抗菌药物化学结构和性质分类 1 1 内酰胺类内酰胺类 lactam lactam 化学结构中含有化学结构中含有 内酰胺环的抗生素 内酰胺环的抗生素 内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样 内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样 形成了抗菌谱不同 临床药理学特性各异形成了抗菌谱不同 临床药理学特性各异 的多
3、种不同的多种不同 内内酰胺抗生素 酰胺抗生素 包括 包括 4 4 青霉素青霉素 penicillinpenicillin 类 青霉素类 青霉素GG 甲氧西 甲氧西 林等 林等 头孢菌素头孢菌素 cephalosporincephalosporin 类 头孢唑啉类 头孢唑啉 等 等 头霉素 如头孢西丁 头霉素 如头孢西丁 单环单环 内酰胺类 如氨曲南 内酰胺类 如氨曲南 碳青霉素烯类 亚胺培南与西司他丁合用称碳青霉素烯类 亚胺培南与西司他丁合用称 泰能 泰能 内酰胺酶抑制剂 如舒巴坦棒酸使酶失活内酰胺酶抑制剂 如舒巴坦棒酸使酶失活 5 5 2 2 大环内酯类大环内酯类 macrolidesmac
4、rolides 红霉素 螺旋霉素等 红霉素 螺旋霉素等 3 3 氨基糖苷类氨基糖苷类 aminoglycosidesaminoglycosides 链霉素 庆大霉素链霉素 庆大霉素 4 4 四环素类四环素类 tetracyclinetetracycline 四环素 强力霉素等 四环素 强力霉素等 5 5 氯霉素类氯霉素类 chloramphenicchloramphenic 包括氯霉素 甲砜霉素 包括氯霉素 甲砜霉素 6 6 6 6 化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物 磺胺类 磺胺嘧啶磺胺类 磺胺嘧啶 SDSD 复方新诺明 复方新诺明 SMZcoSMZco 等 等 喹诺酮喹诺酮 fluroq
5、inolonefluroqinolone 类 包括氟哌类 包括氟哌 酸 环丙沙星等酸 环丙沙星等 7 7 其他其他 抗结核药物抗结核药物 利福平 异烟肼 乙胺丁醇利福平 异烟肼 乙胺丁醇 吡嗪酰胺等 吡嗪酰胺等 多肽类抗生素多肽类抗生素 多粘菌素类 万古霉素 多粘菌素类 万古霉素 杆菌肽 林可霉素和克林霉素等 杆菌肽 林可霉素和克林霉素等 7 7 二 按生物来源分类 二 按生物来源分类 1 1 细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽如多粘菌素和杆菌肽 2 2 真菌产生的抗生素真菌产生的抗生素 如青霉素及头孢菌素如青霉素及头孢菌素 现在多用其半合成产物 现在多用其半合成产物 3 3
6、 放线菌产生的抗生素放线菌产生的抗生素 放线菌是生产抗生放线菌是生产抗生 素的主要来源 其中链霉菌和小单孢菌产生素的主要来源 其中链霉菌和小单孢菌产生 的抗生素最多 常见的抗生素包括链霉素 的抗生素最多 常见的抗生素包括链霉素 卡那霉素 四环素 红霉素 两性霉素卡那霉素 四环素 红霉素 两性霉素B B等等 8 8 根据对病原菌的作用靶位 将抗生素的作用根据对病原菌的作用靶位 将抗生素的作用 机制分为四类机制分为四类 表 表6 16 1 1 1 抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 2 2 影响胞浆膜通透性 多粘菌素 影响胞浆膜通透性 多粘菌素 3 3 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 大环内酯类
7、氨基糖甙大环内酯类 氨基糖甙 类 类 4 4 抑制核酸代谢 叶酸代谢 核酸合成 喹抑制核酸代谢 叶酸代谢 核酸合成 喹 诺酮 磺胺类 诺酮 磺胺类 三三 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制 9 9 表表6 1 6 1 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位 喹诺酮类喹诺酮类林可霉素类林可霉素类 氨基糖苷类氨基糖苷类 酮康唑酮康唑环丝氨酸环丝氨酸 利福平利福平红霉素红霉素制霉菌素制霉菌素杆菌肽杆菌肽 甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶四环素类四环素类两性霉素两性霉素B B万古霉素万古霉素 磺胺药磺胺药氯霉素氯霉素多粘菌素类多粘菌素类 内酰胺类内酰胺类 核酸合成核酸合成细胞蛋白合细胞蛋白合 成成
8、细胞膜渗透细胞膜渗透 性性 细胞壁细胞壁 1010 表表6 1 6 1 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位 喹诺酮类喹诺酮类林可霉素类林可霉素类 氨基糖苷类氨基糖苷类 酮康唑酮康唑环丝氨酸环丝氨酸 利福平利福平红霉素红霉素制霉菌素制霉菌素杆菌肽杆菌肽 甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶四环素类四环素类两性霉素两性霉素B B万古霉素万古霉素 磺胺药磺胺药氯霉素氯霉素多粘菌素类多粘菌素类 内酰胺类内酰胺类 核酸合成核酸合成细胞蛋白合细胞蛋白合 成成 细胞膜渗透细胞膜渗透 性性 细胞壁细胞壁 1111 G G 菌与菌与GG 菌细胞壁结构比较 菌细胞壁结构比较 图图 GG 菌菌 1212 G 菌 13
9、13 n n 抑制胞浆外交叉联接过程 青霉素 头孢菌素 抑制胞浆外交叉联接过程 青霉素 头孢菌素 n n 抑制胞浆膜阶段粘肽合成 万古霉素 杆菌肽 抑制胞浆膜阶段粘肽合成 万古霉素 杆菌肽 n n 抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成 磷霉素 环丝氨酸磷霉素 环丝氨酸 1 1 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 1414 内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所 需的转肽酶反应 阻止肽聚糖链的交叉连结需的转肽酶反应 阻止肽聚糖链的交叉连结 使细菌无法形成坚韧的细胞壁 使细菌无法形成坚韧的细胞壁 内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结内酰胺抗生素可与细胞
10、膜上的青霉素结 合蛋白合蛋白 penicillin binding penicillin binding proteinprotein PBPPBP 共价结合 该蛋白质是青霉素作用的主要共价结合 该蛋白质是青霉素作用的主要 靶位 当靶位 当PBPPBPs s与青霉素结合后 导致了肽聚与青霉素结合后 导致了肽聚 糖合成受阻 可以抑制转肽酶活性 使细菌糖合成受阻 可以抑制转肽酶活性 使细菌 的细胞壁形成受阻 的细胞壁形成受阻 细菌一旦失去细胞壁的保护作用 在相对细菌一旦失去细胞壁的保护作用 在相对 低渗环境中会变形 裂解而死亡 低渗环境中会变形 裂解而死亡 1515 有两种机制 有两种机制 某些抗
11、生素分子 如多粘菌素类 呈两极某些抗生素分子 如多粘菌素类 呈两极 性 亲水端与细胞膜蛋白质部分结合 亲脂端性 亲水端与细胞膜蛋白质部分结合 亲脂端 与细胞膜内磷脂结合 导致细菌胞膜裂开 胞与细胞膜内磷脂结合 导致细菌胞膜裂开 胞 内成分外漏 细菌死亡 内成分外漏 细菌死亡 两性霉素两性霉素B B和制霉菌素能与真菌胞膜上固和制霉菌素能与真菌胞膜上固 醇类结合 酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生醇类结合 酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生 物合成 均致细胞膜通透性增加 细菌胞膜缺物合成 均致细胞膜通透性增加 细菌胞膜缺 乏固醇类 故作用于真菌的药物对细菌无效 乏固醇类 故作用于真菌的药物对细菌无效 2
12、2 损伤细胞膜的功能损伤细胞膜的功能 增加细胞膜的通透性增加细胞膜的通透性 1616 n n 氨基糖苷类氨基糖苷类 蛋白质合成全过程抑制蛋白质合成全过程抑制 药药 n n 四环素类四环素类 30S30S亚基抑制药亚基抑制药 n n 氯霉素氯霉素 n n 林可霉素类林可霉素类 50S50S亚基抑制药亚基抑制药 n n 大环内酯类大环内酯类 3 3 抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 抗生素可影响细菌蛋白质合成 作用部位及抗生素可影响细菌蛋白质合成 作用部位及 作用时段各不相同 作用时段各不相同 结果细菌蛋白质合成受到干扰 结果细菌蛋白质合成受到干扰 1717 4 4 抑制核酸抑制核酸 DNA RN
13、ADNA RNA 合成合成 喹诺酮类喹诺酮类 作用于作用于DNADNA回旋酶 抑制细菌繁回旋酶 抑制细菌繁 殖 殖 利福平 利福平 RFPRFP 与依赖与依赖DNADNA的的RNARNA多聚酶多聚酶 结结 合 抑制合 抑制mRNAmRNA的转录 的转录 磺胺类药物磺胺类药物 与对氨基苯甲酸与对氨基苯甲酸 PABAPABA 的化的化 学结构相似 竞争二氢叶酸合成酶 使二学结构相似 竞争二氢叶酸合成酶 使二 氢叶酸合成减少 影响核酸的合成 抑制氢叶酸合成减少 影响核酸的合成 抑制 细菌繁殖 细菌繁殖 抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用 1818 影响叶
14、酸代谢影响叶酸代谢 TMP TMPTMP与磺胺药合用与磺胺药合用 复方新诺明复方新诺明 有协同作用有协同作用 1919 抗菌药物作用机制总结图示抗菌药物作用机制总结图示 2020 21 耐药性 drug resistance 是指细菌对药 物所具有的相对抵抗性 耐药性的程度以最小抑菌浓度 MIC 表示 临床致病菌如金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 变形 杆菌 大肠埃希菌 志贺菌属等的抗药情况尤为突出 第一节 细菌的耐药性 2121 Some Some of of a antibioticntibiotic r resistant esistant b bacteriaacteria M tuber
15、culolsis E coliP aeruginosaS dysenteriaeS pneumoniae H influenzae N gonorrhoeaeE faecalis AcinetobacterS aureaus 2222 抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系 抗菌药物的选择压力抗菌药物的选择压力 2323 2424 25 一 固有耐药性 指天然耐药性 二 获得耐药性 细菌DNA改变而获得了耐药 性 1 染色体突变 自发的突变 突变频率很低 只产生对1种或2种相似的药物耐药 且性质较为 稳定 其产生和消失 即回复突变 与药物接触 无关 一 细菌耐药性的分
16、类 2525 26 2 质粒介导的耐药性 R质粒 接合性R质粒 通过接合方式转移 非接合性R质粒 通过转化 转导方式转移 3 转座因子介导的耐药性 转座子 transposon Tn 可携带与转座有 关 的基因和耐药基因 2626 27 一 钝化酶的产生 内酰胺酶 lactamase 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 甲基化酶 第二节 细菌耐药性产生机制 2727 2828 2929 3030 31 利福平 作用点是RNA聚合酶的 亚基 当 亚 基的编码基因突变时 就产生了耐药性 青霉素 耐药菌株的PBPs数量减少或构型变化均 可使青霉素的结合减少而出现耐药性 如 耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌 MRSA 二 药物作用的靶位发生改变 3131 32 三 胞壁通透性的改变和主动外排机制 改变细胞壁通透性 主动外排机制 四 抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系 临床不 合理用药形成了抗菌药物的选择压力 将耐药菌株 保留下来 3232 3333 34 v合理使用抗菌药物 避免滥用抗生素 这是控制 耐药性产生的重要措施之一 v严格执行消毒隔离制度 防止耐药菌的交叉感染 v加强药政管理 v研制新抗菌药
