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1、肿瘤个体化用药基因检测的临床应用 非小细胞肺癌 人类基因组计划和国际癌症基因组计划 个体化医疗的奠基石 于1990年在美国正式启动的人类基因组计划 要把人体内约10万个基因的密码全部解开 同时绘制出人类基因的谱图 2006年多国联合启动的国际癌症基因组计划 是人类基因组计划后的又一重大科学研 究 揭示更多地与癌症相关的突变类型 获得50种肿瘤的特定分子异常谱型 探寻DNA变 异与肿瘤发生发展的机理 肿瘤治疗存在的核心问题 l盲目治疗 l过度治疗 l个体化治疗 肺癌的传统分类观点 小细胞肺癌 SCLC 非小细胞肺癌 NSCLC 腺癌 鳞癌 大细胞癌 腺癌 鳞癌 大细胞 小细胞 肺腺癌的分子亚型
2、KRAS EGFR HER2 BRAF ALK fusion PIK3CA MEK1 ROS fusion PDGFR amp 肺腺癌的分子分类 腺癌 鳞癌 大细胞 小细胞 肺癌的传统分类 EGFR基因突变检测在临床应用的意义 IPASS 根据突变状态的疗效分 析 048121620 Time from randomisation months 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Gefitinib EGFR M n 132 Gefitinib EGFR M n 91 Carboplatin paclitaxel EGFR M n 129 Carboplatin paclitaxe
3、l EGFR M n 85 Gefitinib EGFR M n 132 Gefitinib EGFR M n 91 Carboplatin paclitaxel EGFR M n 129 Carboplatin paclitaxel EGFR M n 85 无进展生存率 对象有效率 不加选择的中国患者30 根据临床特征选择优势人群50 根据EGFR敏感基因选择 耐药基因选择 70 80 80 95 Mok Wu Thomprast et al NEJM 2009 0 4 检测EGFR突变的重要性 医学指南 全球三大肿瘤突变会指南均强调检测EGFR突变的重要性 EGFR突变检测的应用 很好预测
4、TKI药物对NSCLC患者的疗效 非小细胞肺癌 外显子19缺失 外显子21点突变 外显子18点突变 肿瘤对TKI敏感 患 者使用TKI治疗 外显子20未发生突变 继续 使用TKI治疗 外显子20突变 提示 TKI治疗产 生耐药 转为 非TKI治疗 没有发现 外显子18 19 21突变 肿瘤对TKI不敏感 患者使用非TKI治疗 HRM血浆突变检测 EML4 ALK融合基因 ALK 最早是在间变性大细胞淋巴瘤 ALCL 的一个亚型中被发现的 因此定名为 间变性淋巴瘤激酶 anaplastic lymphoma kinase ALK 靶向药 XALKORI 胶囊 克唑替尼 辉瑞公司 NCCN与ESM
5、O推荐ALK阳性NSCLC的一线治疗首选克唑替尼 总总体突变变率 11 4 腺癌突变变率 16 1 鳞鳞癌突变变率 0 7 优势人群 轻微 从未吸烟 与EGFR突变人群相比 ALK融合人群年龄更轻 腺癌 EGFR KRAS野生型 病理学特 含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中 ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌 46 2 VS 8 0 EML4 ALK融合检测的意义 无进展生存期的概率 100 80 60 40 20 0 0510152025 时间 月 克唑唑替尼 n 173 化疗疗 n 174 事件 n 100 58 127 73 中位数 个月7 73 0 HR 95 CI 0 49 0
6、37 0 64 P 0 0001 Shaw et al ESMO 2012 Abstract LBA1 PR N Engl J Med 2013 368 2385 94 靶向药物检测项目汇总 药药物基因癌种样样本判断标标准重要程度 吉非替尼 厄洛 替尼 埃克替尼 EGFR 非小细胞肺 癌 组织标 本 血浆 体液 标本 突变敏感必检 KRAS突变耐药推荐 克唑替尼 EML4 ALK组织标 本融合敏感必检 ROS1 组织标 本融合敏感推荐 铂类药物与ERCC1 mRNA 表达 Lord RVN et al Clin Cancer Res 2002 8 2286 91 背景 ERCC1 Excisi
7、on Repair Cross Complement Group 1 是核酸外切修复家族中 重要成员 参与DNA链的切割和损伤识别 ERCC1的表达量直接影响DNA修复的生理 过程 DNA修复是铂类化疗耐药性产生的主要机制之一 吉西他滨与RRM1 mRNA 表达 背景 吉西他滨是脱氧胞嘧啶核苷同系物 属细胞周期特异性抗代谢类化疗药 主 要作用于DNA合成期 S期 的肿瘤细胞 同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进 程 临床研究显示低RRM1 mRNA水平的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高 药物疗 效较好 中位生存期延长 而且 专家建议RRM1高表达的患者应避免使用吉西他滨 Rafael Ros
8、ell1 Oncogene 2003 22 3548 3553 抗微管类药物与TUBB3 mRNA 表达 背景 抗微管类化疗药是作用于细胞微管 通过影响纺锤体形成 从而抑制细胞有 丝分裂的一类广谱化疗药 在多种临床研究中 TUBB3 mRNA表达水平与抗微管类化疗 的疗效密切相关 低TUBB3表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果 较好 中位生存期较长 反之 TUBB3高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差 Rafael Rosell1 Oncogene 2003 22 3548 3553 氟类药物与TYMS mRNA 表达 背景 TYMS基因编码的胸苷酸合成酶 TS 是嘧啶核苷酸合成
9、的限速酶 是肿瘤生长 的重要因子 5 FU的代谢物5 FdUMP与TS结合 阻碍TS的正常功能 从而抑制DNA合 成 临床研究表明 低TYMS mRNA水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好 中位生 存期较长 反之 TYMS高表达的患者对氟类疗效较差 研究也发现培美曲赛的疗效与 TYMS mRNA表达水平呈负相关 By Yoshinori Shirota Journal of Clinical Oncology 2001 19 4298 4304 化疗药物检测项目 mRNA 表达 类类型药药物基因样样本评价 mRNA 表达 卡铂 顺铂 奥沙利铂 ERCC1 石蜡切片 新鲜组织 低表达敏感 抗微管
10、药物 TUBB3 低表达敏感 吉西他滨RRM1 低表达敏感 氟尿嘧啶 培美曲赛 TYMS低表达敏感 样本要求 石蜡包埋肿瘤组织块 一般组织块不小于5 5 5 mm 组织包于蜡块正中央 处理完可归还蜡块 推荐 送检保存 常温保存 运输 新鲜肿瘤组织块 要求提供50mg左右的样本 取癌组织的中心位置组织块 5 5mm 绿豆大 以上 以PBS 或生理盐水清洗干净 15分钟内放入RNAlater保存液或液氮中保存 送检保存 常温保存 运输 取样后24小时内送检 全血标本 使用枸橼酸钠 1 9 或EDTA Na2抗凝的采血管 血液样本2ml以上 禁忌 切勿使用肝素抗凝剂 切勿反复冻融 送检保存 4 冰箱
11、保存 切不可置于 20 中 血细胞在融解的时候易发生溶血 当天送检 冰上运输 案例分析 姓名 王女士 年龄 46 诊断 非小细胞肺癌 样品种类 穿刺组织 检测项目 EGFR突变检测 EML4 ALK基因融合检测 ERCC1表达量 TYMS表达量 RRM1表达量 TUBB3表达量 检测项目 检测结果 临床意义 EGFR突变 19外显子突变 吉非替尼 厄洛替尼疗效佳 EML4 ALK 无转位 克里唑替尼无效风险高 ERCC1表达量 高 铂类药物疗效较差 TYMS表达量 低 氟类 培美曲塞 卡培他滨疗效佳 RRM1表达量 高 吉西他滨疗效差 TUBB3表达量 高 抗微管类药物疗效差 谢 谢 放映结束 感谢各位批评指导 让我们共同进步 知识回顾知识回顾 Knowledge Knowledge ReviewReview 谢谢您的观看
