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1、汇报人 李芹英 导师 于广利 2016 11 16 Copper Complexes and Cancer 主要内容 1 背景介绍 2 铜配合物作为DNA靶向药物 3 铜配合物作为拓扑异构酶I II 抑制剂 4 铜配合物作为蛋白酶体抑制剂 5 铜配合物作为血管生成抑制剂 6 总结 第11主族金属抗癌药物的开发 Wang D Lippard S J Nat Rev Drug Discovery 2005 4 307 顺铂的发现极大地促进了金属配合物的发展 肾毒性 神经毒性 遗传或获得性耐药现象 背景介绍 不同金属的替代策略 2000 2012 年度 web of science 数据库主题为 铜
2、和抗癌活性 论文数量的变化 为什么研究铜 一 铜配合物作为DNA靶向药物 静电作用 沟槽结合 插入作用 影响因素 DNA 结构形状 化合物的平面性 插入基团的性质 取代基的变化等 小沟区 外部结合 N donor copper II complexes 含有1 10 邻二氮菲和二亚胺的铜配合物 Cu imda phen H2O 129a Cu imda 5 6 dmp 129b Cu imda dpq 129c H2imda iminodiacetic acid phen 1 10 phenanthroline 5 6 dmp 5 6 dimethyl 1 10 phen dpq dipyri
3、do 3 2 d 20 30 f quinoxaline 插入作用 沟槽结合 B Selvakumar et al Journal of Inorganic Biochemistry 100 2006 316 330 插入作用 超螺旋DNA 缺刻型DNA 线型DNA 自由基机理 自由基进攻糖环或碱基 导致氧化破坏 酯水解机理 亲核试剂进攻磷原子 发 生亲核取代反应 4 DNA切割作用 Fleming A M Muller J G Ji I Burrows C J Org Biomol Chem 2011 9 3338 1 Cu介导的DNA的自由基降解 lROS可以引起氧化应激反应 对包括DNA
4、在内的细胞大分子造成损 伤 Fenton反应 Cu不结合DNA 2 脱氧核糖的氧化 碱基释放和链断裂 Cu结合DNA 2 脱氧鸟苷的7位N处 2 酯水解机理 Hegg E L Burstyn J N Inorg Chem 1996 35 7474 DNA降解机制 O2依赖性途径和O2非依赖性途径的水解切割机制 酯水解类铜络合物 氧化类铜络合物 二 铜配合物作为拓扑异构酶I II 抑制剂 Topo 酶的结构 a 及 Topo 酶与 DNA 的结合位点示意图 b DNA 拓扑异构酶 对 DNA 转录 复制 染色体分离及基因表达 等过程中的 DNA 拓扑结构起着重要的调控作用 TopoII酶的结构
5、a 及 TopoII酶与 DNA 的结合位点示意图 b 拓扑异构酶在肿瘤细胞中均表现出高表达 以 DNA 拓扑异构酶为靶分 子设计各种抑制剂 并开发成为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研发新热点 1 毒性机理 Hall I H Taylor K Miller M C Dothan I I I Khan X Bouet M A Anticancer Res 1997 17 2411 水杨醛肟 2 糠醛肟铜配合物 抑制剂 Topo DNA复合物 Topo酶 中毒 2 催化抑制机理 催化机理主要分为3类 抑制 Topo 与 DNA 的结合 通过阻断酶与其底物DNA 的接触 化合物可以削弱酶在催化和构象上的功
6、能 稳定 Topo DNA 共价复合物 抑制 Topo 的催化功能 阻止 ATP 键合 仅 Topo Miller III M C Bastow K F Stineman C N et al Archiv der Pharmazie 1998 331 4 121 127 copper complexes of heterocyclic N4 substituted TSCs Topo I 抑制剂 Plumbagin copper II complexes Heterobimetallic Cu Sn2 complex with 1 10 phenanthroline and bridging
7、ethylendiamine Dipeptide glycylglycine and piperazine copper II complexes Homoleptic and heteroleptic ternary copper compounds 三 铜配合物作为蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体的结构 亚基 门 的作用 19S调节颗粒调控 亚基 含蛋白酶活性 位点 泛素化的过程 Dou Q P Proteasome inhibition and cancer therapy Nature reviews 2011 蛋白酶体抑制剂作用机理 铜配合物的作用机制 Santini C Pellei M
8、Gandin V et al Chemical reviews 2013 114 1 815 862 1 Apoptosis 2 Paraptosis 四 铜配合物作为血管生成抑制剂 血管生成 平衡被打破 1 原血管基底膜的酶解 2 内皮细胞的迁移 3 内皮细胞的增殖 4 新生毛细血管的成熟器官化构建 血管生成与肿瘤关系 肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程 受多种因子调节 是刺激因 素和抑制因素失衡的结果 已经报道的有30多种血管生长因子 VEGF bFGF aFGF EGF HGF TNF IL 8 粒细胞集落刺激因子 G CSF 等 抗肿瘤策略 1 抑制肿瘤细胞的增 殖 诱导肿瘤细胞的凋亡
9、 2 抑制血管内皮细胞的 增殖与诱导血管内皮细胞的 凋亡 VEGF VEGFR2 信号转导通路 铜配合物在抗血管生成中的分子靶点 Lowndes S A Harris A L Journal of mammary gland biology and neoplasia 2005 10 4 299 310 三种铜结合蛋白即血浆铜蓝蛋白 肝素 甘氨酰基 L 组氨酰基 L 赖 氨酸是兔子眼角膜血管生成的要素 细胞研究的结果表明 铜能刺激内皮细胞的增生和迁移 研究发现 特别是铜 但不是其他过渡金属 是肿瘤血管生成中至关 重要的几个血管生成调控因子如血管内皮细胞生长因子 VEGF 碱性 成纤维细胞生长因
10、子 bFGF 白细胞介素 1 和白细胞介素 8的协同 因素 铜也会增加血管生成素的亲和力 它是一个强有力的血管生成分子 与内皮细胞的受体高度结合 具有显著体内活性的铜络合物 结论 1 铜配合物通过静电作用 沟槽结合 插入作用及切割作用 定向破坏肿瘤DNA结构 起到抗肿瘤作用 2 铜配合物作为拓扑异构酶I II 抑制剂 通过毒性机理和催 化抑制机理发挥作用 破坏DNA 的拓扑结构 发挥抗肿 瘤作用 3 铜配合物作为蛋白酶体抑制剂 改变了肿瘤细胞蛋白质的 泛素化修饰过程 进而引起肿瘤细胞的凋亡或程序性死亡 起到抗肿瘤作用 4 铜配合物通过阻断血管生成中的一些分子靶点发挥抗血管 生成作用 阻断了肿瘤细胞的营养供给 发挥抗肿瘤作 用 谢谢 请批评指正 谢谢您的观看
