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1、100.肺泡蛋白沉积症概述肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是以肺泡表面活性物质在肺泡腔内大量沉积为特征的疾病，其原因是肺泡巨噬细胞清除表面活性物质障碍或是异常的表面活性物质产生所致。病因和流行病学PAP 的分子病理机制尚不清楚。可能的机制包括：抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF ） 抗体切断了 GM-CSF 的信号传导（ 自身免疫性PAP autoimmune PAP，aPAP，约占 PAP 的 85）或 GM-CSF 受体突变（遗传性 PAP，约占 5）；其他疾病导致的肺泡巨噬细胞的数目或功能异常（继发性 PAP，约占 5）；
2、表面活性物质数量异常或基因突变导致的表面活性物质的异常产生（肺泡表面活性物质代谢异常，约占 5）。PAP 是呼吸系统罕见病，患病率为 0.36/1 000 0003.7/1 000 000。其中自身免疫性 PAP 约占 85，中位诊断年龄约 39 岁，约 72患者有吸烟史，男性多于女性。临床表现PAP 的临床表现常没有特异性，隐匿起病。可出现咳痰、消瘦、乏力等症状。继发感染时可有发热、咳脓性痰，也可出现胸痛、咯血。少数患者可无症状，可以没有阳性体征。部分患者可以出现爆裂音，重症患者可有发绀，少数患者可见杵状指。PAP 的临床表现常比胸部影像受累的程度轻，这种症状和影像不一致的表现也是 PAP
3、的一个特征。aPAP 和遗传性 PAP 的患者很少出现肺外表现。但如果是继发于血液系统疾病或是感染等导致的 PAP，患者常有原发病的相应表现。辅助检查1. 实验室检查可出现血清乳酸脱氢酶、癌胚抗原、细胞角蛋白 19 升高及黏蛋白 KL-6 等升高。一些研究认为 KL-6 升高与疾病预后不良相关。部分患者可出现血脂代谢异常。aPAP 患者血清和肺泡灌洗液中 GM-CSF 抗体浓度增高， 是 aPAP 的诊断标准之一。2. 肺功能检查 肺功能评估对于了解 PAP 患者病情变化很重要。通常会建议患者定期检测肺功能，包括肺的通气功能、容量和弥散功能。PAP 患者早期肺功能可能并无明显受损，弥散功能下降
4、常先于通气功能和容量出现异常。随着病情进展，可以出现限制性通气功能障碍伴有弥散功能下降。动脉血气分析可显示低氧和肺泡动脉氧分压差的增加。3. 影像学检查胸部X线表现为双肺弥漫磨玻璃样高密度影，常融合成片状， 类似肺水肿，但无左心功能不全的表现。胸部高分辨率CT（HRCT）表现为小叶间隔增厚伴有弥漫磨玻璃影，病变与正常肺组织分界清楚，表现为“铺路石征” 和“地图征”；但导致肺部铺路石征的疾病还有很多，需要鉴别诊断。PAP出现 的“铺路石征”通常对肺部结构影响很小，较少出现牵张性支气管扩张和肺纤维化。4. 病理诊断 肺部病理标本的采集途径包括经支气管镜肺泡灌洗液检查、经支气管镜的肺活检及胸腔镜下肺
5、活检。冷冻支气管镜肺活检的使用使得更多的PAP患者无需外科肺活检获得诊断。肺泡灌洗液诊断PAP的特征性表现为：外观，出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物；对沉渣包埋进行免疫组织化学染色，光镜下可见均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质，有时可见针状裂隙，脂蛋白性物质的抗淀粉酶过碘酸雪夫氏（D-PAS）染色阳性，黏卡红染色阴性；沉淀物透射电镜下可见洋葱皮样类圆形板层结构小体。PAP的肺部组织病理在显微镜下显示肺泡结构完好，肺泡内被细小颗粒状或嗜伊红的脂蛋白性物质填充，且D-PAS染色阳性，有散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙，一般较少出现淋巴细胞等炎症细胞浸润，有时可见轻度间质纤维化。诊断目前
6、国际上并无统一的诊断标准，可以参照以下标准进行诊断：1. 临床症状主要表现为程度不等的呼吸困难，少数患者可无明显症状。2. 查体可出现发绀、肺部啰音和杵状指，也可无阳性体征。3. 影像学检查典型病例在 HRCT 上显示地图样分布的“铺路石”样磨玻璃影。4. 肺泡灌洗液检测外观：出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物；病理：可对沉渣包埋进行免疫组织化学染色，光镜下可见均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质，有时可见针状裂隙，脂蛋白性物质的 D-PAS 染色阳性，黏卡红染色阴性；沉淀物透射电镜下可见洋葱皮样类圆形板层结构小体。5. 肺组织病理学 肺泡结构完好，肺泡内被细小颗粒状或嗜伊红的脂蛋白性
7、物质填充，且 D-PAS 染色阳性，有散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙，有时可见轻度间质纤维化。6. aPAP血清抗 GM-CSF 抗体测定明显增高。7. 先天性 PAP存在编码表面活性物质蛋白及其受体的基因突变。8. 继发性 PAP继发因素包括硅暴露、血液系统疾病、免疫性疾病、感染性疾病以及某些药物等。确诊 PAP 需满足以上诊断标准中的 13+4 和（或）5，并进一步根据 6 8 项区分 aPAP、先天性 PAP 或继发性 PAP。鉴别诊断PAP 应与以下疾病相鉴别：间质性肺炎；侵袭性黏液腺癌；粟粒性肺结核；病毒性肺炎；耶氏肺孢子菌肺炎；肺水肿等。主要的考虑因素如下：1. 病史是否有发热等
8、感染性疾病的相关表现。如一些肺结核、病毒性肺炎以及肺孢子菌肺炎也可以出现类似的影像学表现，但是 PAP 患者的病程更隐匿， 除非合并感染，发热并不常见。肺水肿的患者常有心脏病基础。2. 影像学特点部分肺腺癌患者也可出现铺路石征，但由于是肿瘤细胞浸润肺泡腔所致，病变在纵隔窗上显影比较清晰，而 PAP 的患者除非合并感染，否则纵隔窗病变轻微。肺水肿患者的磨玻璃病变常在重力下垂部位更显著，CT 上可见增大的心影。3. 实验室检查鉴别诊断所需要的实验室检查包括感染指标、血脑钠肽以及痰培养检查等。4. 病理建议考虑行支气管镜下肺泡灌洗液特殊染色及电镜检查以及肺活检获取肺组织进一步明确病理。治疗治疗目标是
9、清除沉积在肺泡腔内的脂蛋白样物质。1. 全肺灌洗术近年来，用双腔气管插管进行大容量全肺灌洗（whole lung lavage，WLL）可获得较好疗效。WLL 的指征为：动脉血氧分压65mmHg； 或肺泡动脉氧分压差40mmHg；或分流10；或运动时严重缺氧；或影像学明显进展。关于全肺灌洗术的技术标准目前并无共识，但治疗效果确切。患者在手术室全身麻醉成功后，置入双腔气管插管，使用温（37）生理盐水灌洗一侧肺，而另一侧肺需要保证单侧肺通气和氧合。置入双腔气管插管后要仔细检查两肺的分隔情况，确认只有一侧肺通气时才可以开始灌洗，这一点非常重要， 切不可在没有确认位置和分隔明确的情况下开始灌洗。通常情
10、况下，每次需灌入0.51.0L 温生理盐水，一侧肺大约需要灌入 1020 次直至流出的灌洗液澄清。在灌洗过程中，应用体位变换（头高足低位灌入换至头低足高位引流）和叩击胸部可增加脂蛋白物质的清除。一般来说，第一次灌洗选择病变严重的一侧肺部或左肺，第二次灌洗另一侧肺部。全肺灌洗治疗过程中必须详细记录和监测患者氧合状态、动态肺顺应性变化、双腔气管插管正确位置和灌入生理盐水的回收量。全肺灌洗的并发症包括低氧血症、低体温、喘鸣、肺部感染、气管插管错位、灌入生理盐水外溢至通气肺（非灌洗侧）、气胸、胸腔积液、肺水肿和肺不张，心血管系统相关并发症（如心跳骤停和心律失常）亦有报道，但发生率很低。高灌洗回收率对并
11、发症的发生有保护作用。对于有严重的临床症状但无法耐受单肺通气的患者，可以考虑在体外循环膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）支持下进行全肺灌洗术。患者在全肺灌洗治疗后需要随访复查，以了解是否因为病情进展再次需要全肺灌洗。肺灌洗的中位有效时间为 15 个月。WLL 的有效率约 80，且多数患者需要重复灌洗，因此需要寻找更为安全有效的治疗 PAP 的手段。2. 经支气管镜行分次肺段灌洗术亦有不同程度的治疗效果，但与操作者技巧关系密切，且操作时间长，患者耐受性差，不作为首选推荐。3. 针对抗 GM-CSF 抗体异常雾化吸入或皮下注射粒细胞-巨噬
12、细胞集落刺激因子（GM-CSF）目前被证实有效，临床常用雾化吸入方法。对于灌洗后复发、无法耐受WLL 或没有条件行WLL 等情况，可以考虑使用GM-CSF 治疗。GM-CSF 治疗也可作为初始治疗的选择之一，但因为研究证据尚需积累，不作为首选。需要注意，GM-CSF 治疗目前认为仅适用于 aPAP，而不适合用于遗传性或继发性PAP。GM-CSF 吸入治疗的方法：初始剂量 125150mg 雾化吸入，每天 2 次， 隔周使用。如果患者治疗有效且呼吸困难明显改善，可以改为维持剂量，125 150mg 雾化吸入，每天 1 次，隔周使用。如果患者治疗效果不佳，可以改为强化剂量，250300mg 雾化吸
13、入，每天 2 次，隔周使用。根据治疗反应、不良反应以及治疗阶段来调整使用剂量与方法。治疗疗程推荐为 6 个月。4. 对于PAP 的其他治疗选择比较有限 目前研究中的包括CD20 单克隆抗体或血浆置换、调脂药物或中药治疗，但是支持性文献较为匮乏，有待积累进一步的应用证据。5. 继发性 PAP 以治疗原发病为主6. 抗感染 由于 PAP 患者的肺泡巨噬细胞功能异常，合并感染很常见，对于合并肺部感染的患者需要同时进行抗感染治疗。642诊疗流程（图 100-1）图 100-1肺泡蛋白沉积症的诊疗流程缩写：PAP.肺泡蛋白沉积症；HRCT.高分辨 CT；GM-CSF.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；APA
14、P.自身免疫性 PAP参考文献1 Trapnell BC, Luisetti M. Pulmonary alveolar proteinosis syndrome. In: Broaddus VC (Editor-in-Chief). Murray & Nadels Textbook of Respiratory Medicine. 6th edition. Philadelphia: Elsevier, 2016:1260-1274.2 Leth S, Bendstrup E, Vestergaard H, et al. Autoimmune pulmonary alveolar prote
15、inosis: treatment options in year 2013. Respirology, 2013, 18(1): 82-91.3 Rodriguez Portal J A. Treatment of Adult Primary Alveolar Proteinosis. Arch Bronconeumol, 2015, 51(7): 344-349.4 Zhao YY, Huang H, Liu YZ, et al. Whole lung lavage treatment of Chinese patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: A retrospective long-term follow-up study. Chin Med J, 2015, 128(20):2714-2719.5 Awab A, Khan MS, Youness HA. Whole lung lavage-technical details, challengesand management of complications. J Thorac Dis, 2017, 9(6):1697-1706.
