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1、 HBV感染后致病的特点 重症肝炎重症肝炎 急性肝炎急性肝炎 慢性肝炎慢性肝炎 患者 无症状携带者无症状携带者 重要的传染源 重要的传染源 携带者 肝硬化 肝癌发病率高肝硬化 肝癌发病率高 长期感染者 第二节乙型肝炎病毒 hepatitis B virus HBV 1 uu全球全球有有3 53 5亿亿 人人口口携带携带HBVHBV uu我国为高流我国为高流 行区行区 HBVHBV携携 带者达带者达10 10 检测指标 检测指标 2 乙型肝炎病毒分类 嗜 乙型肝炎病毒 肝 正嗜肝DNA病毒属 土拨鼠肝炎病毒 DNA 地松鼠肝炎病毒 病 毒 DNA病毒属 鸭乙型肝炎病毒 科 3 一 生物学性状一
2、生物学性状 1 1 形态与结构形态与结构 1 1 大球形颗粒大球形颗粒 2 2 小球形颗粒小球形颗粒 3 3 管形颗粒管形颗粒 4 电镜下的电镜下的HBVHBV 5 1 1 大球形颗粒大球形颗粒 Dane Dane颗粒颗粒 大球形颗粒 有感染性的完整的病毒颗粒大球形颗粒 有感染性的完整的病毒颗粒 直径 直径 42nm42nm 外层外层 包膜 脂质双层包膜 脂质双层 HBsAg HBsAg PreS1AgPreS1Ag PreS2Ag PreS2Ag 主蛋白 主蛋白 HBsAgHBsAg 226226 中蛋白 中蛋白 HBsAg PreS2AgHBsAg PreS2Ag 281281 大蛋白 大
3、蛋白 HBsAg PreS2Ag PreS1AgHBsAg PreS2Ag PreS1Ag 400400 6 内层内层 衣壳 衣壳 2020面体 面体 27nm27nm 衣壳蛋白 衣壳蛋白 HBcAg HBeAgHBcAg HBeAg 核心 不完全双链环状核心 不完全双链环状DNADNA DNDDND多聚酶等多聚酶等 7 2 2 小球形颗粒小球形颗粒 小球形颗粒 直径 小球形颗粒 直径 22nm22nm 中空颗 中空颗 粒 为过剩的表面抗原 无粒 为过剩的表面抗原 无DNADNA 3 3 管形颗粒管形颗粒 管形颗粒 由小球形颗粒聚集而成 管形颗粒 由小球形颗粒聚集而成 8 2 HBV基因结构与
4、功能1 HBV 1 HBV基因结构 基因结构 不完全双链环状不完全双链环状DNADNA 长链长链 负股负股 32003200核苷酸核苷酸 短链短链 正链正链 5050 100 100 粘性末端粘性末端 5 2505 250个核苷个核苷 酸酸 直接重复序列直接重复序列 DR1 DR2DR1 DR2 区 区 5 TTCACCTCTGC 5 TTCACCTCTGC 1111 DRDR作用作用 DNA DNA成环成环 病毒复病毒复 制制 9 10 2 HBV基因功能 开放读框开放读框 S S区 区 C C区 区 P P区 区 X X区区 S S区区 S S基因 基因 PreS1PreS1基因 基因 P
5、reS2PreS2基因基因 HBsAgHBsAg PreS1AgPreS1Ag PreS2AgPreS2Ag C C区区 PreCPreC基因基因 C C基因 基因 C C基因基因 Pre CPre C蛋白蛋白 HBeAgHBeAg HBcAg HBcAg 11 P P区区 DNADNA多聚酶多聚酶 X X区区 HBxAgHBxAg 反式激活反式激活HBVHBV基因基因 增强增强HBVHBV基因的复基因的复 制和表达制和表达 反式激活宿主细胞的某些原癌基因反式激活宿主细胞的某些原癌基因 肝肝 癌癌 短链短链 正链正链 复制 复制 12 3 3 抗原组成抗原组成 1 1 表面抗原表面抗原 HBs
6、Ag HBsAg PreS1Ag PreS2Ag 2 2 核心抗原核心抗原 HBcAg HBcAg 3 e 3 e抗原抗原 HBeAg HBeAg 13 1 表面抗原 HBsAg 1 1 存在于三型颗粒中 存在于三型颗粒中 2 2 是是HBVHBV感染的主要标志 感染的主要标志 3 3 可刺激产生 抗可刺激产生 抗 HBs HBs 保护性抗体保护性抗体 和细胞免疫应答和细胞免疫应答 4 4 分亚型分亚型 抗原表位 抗原表位 a d y w r a d y w r 亚型 亚型 adr adr 汉汉 adw adw 少数民族少数民族 ayrayr aywayw 5 5 抗抗 HBs HBs 有免疫
7、力 有免疫力 制备疫苗 14 PreS1Ag PreS2Ag 1 1 具有吸附表位 具有吸附表位 2 2 与病毒的复制有关与病毒的复制有关 病毒复制指标 病毒复制指标 3 3 可刺激产生 抗可刺激产生 抗 PreS1 PreS1 抗抗 PreS2 PreS2 见与急性肝炎恢复期的早期 见与急性肝炎恢复期的早期 提示提示HBVHBV正在或已经清除 正在或已经清除 4 4 抗抗 PreS1 PreS1 较长 较长 抗抗 PreS2 PreS2 急性期血清 持续时间仅 急性期血清 持续时间仅2 2 3 3个月 个月 阻断结合阻断结合 15 2 2 核心抗原核心抗原 HBcAg HBcAg 1 1 为
8、衣壳蛋白 仅存在于 为衣壳蛋白 仅存在于DaneDane颗粒中 颗粒中 2 2 不易在血液中检出 不易在血液中检出 3 3 感染的肝细胞核 胞质 膜上存在 感染的肝细胞核 胞质 膜上存在 4 4 可刺激产生 抗 可刺激产生 抗 HBc HBc 非保护性抗体非保护性抗体 和细胞免疫应答 和细胞免疫应答 5 5 抗 抗HBcHBc IgMIgM 提示 提示BHVBHV处于复制状态处于复制状态 具有强的传染性 具有强的传染性 IgGIgG 感染的标志 感染的标志 16 3 e 3 e抗原抗原 HBeAg HBeAg 1 1 仅存在于仅存在于DaneDane颗粒中 颗粒中 2 2 游离存在于血液中 游
9、离存在于血液中 3 3 为病毒复制及强传染性的指标 为病毒复制及强传染性的指标 4 4 可刺激产生抗 可刺激产生抗 HBeHBe 5 5 抗 抗 HBeHBe HBVHBV复制能力减弱 传染性复制能力减弱 传染性 降低 是预后良好的征象 降低 是预后良好的征象 17 18 病毒抗原抗体系统检测结果分析 HBsAgHBeAg抗 HBs抗 HBe抗 HBc结果分析 HBV感染或无症状携带者 急性或慢性乙型肝炎 或无症状 携带者 急性或慢性乙型肝炎 传染性强 大三阳 急性感染趋向恢复 小三阳 既往感染恢复期 既往感染恢复期 既往感染或 窗口期 既往感染或接种过疫苗 19 4 HBV4 HBV的复制周
10、期的复制周期 20 5 5 动物模型与细胞培养动物模型与细胞培养 黑猩猩动物模型黑猩猩动物模型 致病机理 疫苗致病机理 疫苗 鸭乙型肝炎病毒 筛选药物 免疫耐受鸭乙型肝炎病毒 筛选药物 免疫耐受 机制机制 病毒病毒DNADNA转染的细胞培养系统 筛选药物转染的细胞培养系统 筛选药物 21 6 6 抵抗力抵抗力 1 1 抵抗力强于抵抗力强于HAVHAV 2 2 低温 干燥 紫外线 耐受低温 干燥 紫外线 耐受 3 703 70 乙醇 不被灭活 乙醇 不被灭活 4 100 104 100 10分钟可灭活 分钟可灭活 0 5 0 5 过氧乙酸过氧乙酸 5 5 次氯酸钠 环氧乙烷次氯酸钠 环氧乙烷 2
11、2 二 致病性与免疫性 传染源传染源 乙型肝炎患者 潜伏期 乙型肝炎患者 潜伏期 30 16030 160天 急性期 慢性期天 急性期 慢性期 无症状无症状HBVHBV携带者携带者 传播途径传播途径 血液 血制品等医源性传播 不严格集体预防接种 药血液 血制品等医源性传播 不严格集体预防接种 药 物注射物注射 针刺 文身等针刺 文身等 母婴传播 宫内感染 分娩 哺乳母婴传播 宫内感染 分娩 哺乳 生活密切接触传播 唾液 共用牙刷 剃须刀生活密切接触传播 唾液 共用牙刷 剃须刀 性传播 我国不是主要传播方式性传播 我国不是主要传播方式 23 致病与免疫机制致病与免疫机制 1 1 致病致病 无症状
12、无症状HBVHBV携带者携带者 急性肝炎急性肝炎 慢性肝炎慢性肝炎 重症肝炎重症肝炎 与肝硬化和肝癌密切相关与肝硬化和肝癌密切相关 24 2 2 免疫性免疫性 细胞免疫 如细胞免疫 如HBcAg HBcAg 具有具有T T细胞表位 细胞表位 特异性特异性CTLCTL的直接杀伤作用的直接杀伤作用 细胞因子的抗病毒效应细胞因子的抗病毒效应 细胞凋亡作用细胞凋亡作用 体液免疫 体液免疫 如如HBHBs sAgAg PreS1AgPreS1Ag PreS1AgPreS1Ag 25 3 HBV 3 HBV的致病机制的致病机制 细胞介导的免疫损伤细胞介导的免疫损伤 CTL HBcAgCTL HBcAg多肽
13、多肽 急性肝炎 病毒感染少量肝细胞 急性肝炎 病毒感染少量肝细胞 CTLCTL可将其全部杀伤 可将其全部杀伤 重症肝炎 病毒感染大量肝细胞 细胞免疫过强 重症肝炎 病毒感染大量肝细胞 细胞免疫过强 慢性肝炎 机体免疫力低下 不能杀伤大量感染细胞 慢性肝炎 机体免疫力低下 不能杀伤大量感染细胞 病毒不断释放 又无有效抗体中和病毒 病毒不断释放 又无有效抗体中和病毒 慢性慢性HBsAgHBsAg携带者 垂直感染 成人感染 携带者 垂直感染 成人感染 26 体液免疫所致的免疫损伤 体液免疫所致的免疫损伤 血清中 血清中 HBsAg HBsAb HBeAg HBsAb HBsAg HBsAb HBeA
14、g HBsAb 肝外损伤 肝外损伤 膜性肾小球肾炎 皮疹 多发性关膜性肾小球肾炎 皮疹 多发性关 节炎 小动脉炎等 与重症肝炎有关 节炎 小动脉炎等 与重症肝炎有关 自身免疫所致的损伤自身免疫所致的损伤 肝特异性脂蛋白抗原肝特异性脂蛋白抗原 LSP LSP 体液免疫 细胞免疫体液免疫 细胞免疫 LSPLSP抗体 抗核抗体 抗平滑肌抗体抗体 抗核抗体 抗平滑肌抗体 27 4 4 病毒变异与逃逸免疫病毒变异与逃逸免疫 1 S1 S基因基因 a a表位基因表位基因 145 145 126126氨基酸氨基酸 点突变 插入突点突变 插入突 变变 HBsAg HBsAbHBsAg HBsAb不能结合 亲和
15、力不能结合 亲和力 逃避体液免疫 诊断逃逸逃避体液免疫 诊断逃逸 2 Pre C2 Pre C基因 基因 GG18961896 A TGG A TGG2828 TAG TAG终止密码终止密码 子子 HBeAgHBeAg合成障碍合成障碍 血清学表现不典型血清学表现不典型 3 C3 C基因 基因 CTLCTL靶抗原改变靶抗原改变 CTLCTL逃逸突变株逃逸突变株 病毒变异与逃逸免疫的作用 病毒变异与逃逸免疫的作用 HBVHBV感染慢性化感染慢性化 28 5 HBV5 HBV与原发性肝癌与原发性肝癌 流行病学调查 感染人群高流行病学调查 感染人群高217217倍 倍 SouthenSouthen印迹
16、核酸杂交 肝癌组织有印迹核酸杂交 肝癌组织有HBV HBV DNADNA整合 整合 50 50 为为X X基因片段基因片段 动物实验 新生土拨鼠感染与动物实验 新生土拨鼠感染与HBVHBV相似的土拨相似的土拨 鼠肝炎病毒鼠肝炎病毒3 3年后 年后 100 100 发生肝癌 发生肝癌 29 三 微生物学检查 1 HBV1 HBV抗原 抗体检测抗原 抗体检测 ELISAELISA法 法 HBsAg HBsAbHBsAg HBsAb HBeAg HBeAg HBsAb HBsAb HBsAb HBsAb 必要时检查 必要时检查PreS1AgPreS1Ag PreS2AgPreS2Ag和和PreS1AbPreS1Ab PreS2AbPreS2Ab 1 1 血清血清HBV DNAHBV DNA检测检测 核酸杂交法 核酸杂交法 PCRPCR法法 3 3 血清血清DNADNA多聚酶检测多聚酶检测 已被已被HBV DNAHBV DNA检测取代检测取代 30 病毒抗原抗体系统检测结果分析 HBsAgHBeAg抗 HBs抗 HBe抗 HBc结果分析 HBV感染或无症状携带者 急性或慢性乙型肝炎 或无症状
