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1、 内酰胺类药品皮试 相关问题 承德市中心医院 临床药学室 张延方 协和过敏性休克回顾性研究 协和医院变态反应科历时15年过敏性休克最大 样本回顾性研究 2000年 2014年门诊接诊过敏 性休克患者907例 1952次休克发作 85 的休克诱因可以明确 食物诱因77 药物占7 昆虫占0 6 食物中小麦占总诱因的37 水果 蔬菜20 桃子 豆类 花生占7 坚果 种子占5 腰果 药物中过敏性休克 37 由中药引起 清开灵注射液 双黄连注射 液 鱼腥草注射液最常见 24 由抗生素引起 青霉素最常见 16 由解热镇痛药引起 39 的过敏性休克发生在运动过程中 其中食物 依赖运动诱发严重过敏占87 3
2、7 当天口服了 阿司匹林 1 4 发作前饮酒 1 1 发病前服用解 热镇痛药 如 有小麦依赖运动诱发过敏性休克患者 吃面 条后如果不运动可避免休克 但如服用阿司匹林 可加剧休克发作 一旦明确小麦严重过敏 阿司匹林及解热镇痛类 为绝对禁忌 如因病情需要服阿司匹林或解热镇 痛类 则小麦食物为绝对禁忌 过敏反应的原因和类型 过敏反应分型 IgE介导的速发型过敏反应 内酰胺类药品过敏的原因 过敏反应的易感因素 过敏反应分型 变态反应 因免疫应答过强而导致组织损伤 免疫病 理变化 或称超敏反应 常伴炎症反应和组织损 伤 过敏反应 机体受某一抗原物质刺激后产生的一种异 常或病理性免疫反应 过敏反应分型 四
3、型 型 速发型 型 细胞溶解型或细胞毒性 型 免疫复合物型 型 迟发型 过敏反应分型 型 速发型 由IgE介导 肥大细胞和嗜碱粒细胞等效应 细胞以释放生物活性介质的方式参与反应 发生快 消退亦快 常表现为生理功能 紊乱 而无严重的组织损伤 有明显的个 体差异和遗传倾向 常见表现 荨麻疹 支气管哮喘 过敏性 肠炎 过敏性鼻炎 甚至过敏性休克 过敏反应分型 型 细胞毒型 细胞溶解型 抗体 多属IgG 少数为IgM IgA 首先同 细胞本身抗原成分或吸附于膜表面成分相 结合 然后通过四种不同的途径杀伤靶细 胞 表现为靶细胞溶解死亡 细胞或组 织损伤 靶细胞破坏等 常见如 输血反应 新生儿溶血症 自身
4、 免疫性溶血症血细胞减少症 甲状腺功能 亢进 过敏反应分型 型 免疫复合物型 又称血管炎型超敏反应 主要特点 游离抗原与 相应抗体结合形成免疫复合物 IC 若IC不能被 及时清除 即可在局部沉积 通过激活补体 并 在血小板 中性粒细胞及其他细胞参与下 引发 一系列连锁反应而致组织损伤 常见疾病包括 血清病 类风湿性关节炎 Arthus反应 链球菌感染后肾小球肾炎等 以上3型均由抗体所介导 过敏反应分型 型 迟发型 delayedtype 细胞介导型 cellmediated type 由特异性致敏效应T细胞介导的 局部炎症变化出现缓慢 接 触抗原24 48h后才出现高峰反应 故称迟发型变态反应
5、 机 体初次接触抗原后 T细胞转化为致敏淋巴细胞 使机体处于 过敏状态 当相同抗原再次进入时 致敏T细胞识别抗原 出 现分化 增殖 并释放出许多淋巴因子 吸引 聚集并形成以 单核细胞浸润为主的炎症反应 甚至引起组织坏死 常见 型有 接触性皮炎 移植排斥反应 多种细菌 病毒 如结核杆菌 麻疹病毒 感染过程中出现的 型变态反应等 以皮肤表现为主 休克反应少见 IgE介导的速发型过敏反应 过敏机制 青霉素 青霉素类的基本结构 为6 氨基青酶烷酸 95 主要抗原决定簇 青霉噻 唑 内酰胺环开环后形成的青 霉噻唑基与蛋白质共价形 成 不同的青霉素都能形成相 通的抗原决定簇 极易发 生交叉反应 头孢菌素
6、头孢菌素的基本结构 为7 氨基头孢烷酸 抗原决定簇 尚不清楚 头孢类的过敏机制 头孢菌素类抗原决定簇尚不清楚 主要考 虑是与侧链结构有关的高分子杂质 头孢菌素的聚合物是以7位侧链为主的衍生 物 而与母核7 氨基头孢烷酸及3位侧链关 系不大 随着生产工艺的不断改进 头孢菌素类中 的杂质会逐渐减少 可以有效抑制速发型 过敏反应的发生 过敏反应的易感因素 青霉素速发型过敏反应易感因素 既往青霉素过敏病史 女性 11 v6 5 暴露频率和给药途径 年龄 29 49岁 近期研究 80岁 死亡风险 基因 HLA DNA变异预测青霉素 阿莫西林过敏 但不能预测头孢菌素过敏 皮试的意义和存在的问题 过敏史报告
7、的不准确性 缺乏过敏过程 症状的描述 和过敏性质的判断 皮试的意义 皮试中存在的问题 青霉素 过敏 史 报告青霉素过敏的患者中 实际过敏的比 例低于10 85 以上诉有青霉素过敏史的患者进行青霉 素皮试后结果为阴性 即使医生诊断了过敏反应 并记录于病历 实际皮试阳性的患者也只有34 青霉素 过敏 史 报告青霉素 过敏 史 住院时间延长0 59天 艰难梭菌感染的几率增加23 4 VRE感染的几率增加30 1 平均抗菌药物费用是对照组的63倍 皮试的意义 为什么皮试 考察患者给予青霉素后 是否会出现免疫球 蛋白E IgE 介导的过敏反应 皮试阳性的一定不能用青霉素吗 皮试阴性的用青霉素一定没事吗
8、真阳性a 假阳性b 误诊病例 真阴性d 假阴性c 漏诊病例 0 病例组 阳 非病例组 阴 L线 选 用的各类 实验方法 实验 阳性诊断 阴性诊断 敏感性 具有该特性的对象被预知的可 能性大小 真阳性率 a a c 特异性 对象所具有的特殊属性的程度 真阴性率 d b d 阳性预测值 全部阳性病例中 真阳性 所占比例 a a b 阴性预测值 全部阴性病例中 真 阴性 所占比例 d c d 青霉素皮试的诊断价值 假阳性 30 左右 实际不过敏 但皮试阳性 假阴性 1 5 2 88 实际过敏 但皮试阴性 阳性预测值 约40 70 皮试阳性 实际过敏 阴性预测值 接近100 皮试阴性 实际不过敏 头孢
9、菌素类皮试 1421例患者 74 1421 5 2 至少一种头孢菌素皮试阳性 但 给予同种药物后均未出现速发型过敏反应 皮试阴性的患者中 应用同种药品后 有4例 0 28 出现全身荨麻疹和瘙痒 皮试敏感性0 特异性97 5 阴性预测值99 7 阳性预测值0 结论 由于过低的敏感性和阳性预测值 头孢菌 素应用前常规皮试对于预测速发型过敏反应是无 用的 皮试假阳性的原因 皮内注射操作不规范 如针头较粗较钝或注射过 深对皮肤刺激性大 注入药量过多 皮试液放置 过久等 消毒液对皮肤的刺激 未待其干燥就行皮内注射 阳性结果其实是被试者对消毒液过敏 结果判断掌握不够科学 只要皮肤发红或病人有 不适主诉时不
10、予分析 怕承担风险判断为阳性 缺乏对照手段 患者或家属不愿接受生理盐水对 照试验 缺乏排除假阳性的科学依据 受试者体质情绪与注射时的体位等原因 对疼痛 的敏感性差异 是否空腹 体位不当 情绪紧张 等均可导致类似过敏反应的症状 头孢菌素皮试现状 各家医院不同病区进行头孢类过敏试验的 共占81 7 其中在进行皮肤过敏试验的病区中 对所有品种皮试 71 2 对部分品种皮试 28 8 头孢类皮试液 目前头孢菌素多为原液皮试 只能预测某 种头孢菌素过敏或具有相同侧链的品种过 敏 应制备头孢菌素次要抗原决定簇的混合物 目前无国际公认的头孢类皮试试剂 操作 方法及判断标准 青霉素皮试液 我国青霉素皮试液 说
11、明书 本品为青霉素钠的无菌冻干制品 主要成分为青霉素 皮试液应包括青霉噻唑多聚赖氨酸 次要 抗原决定簇和其他可能的 内酰胺类药品 在500个已证实青霉素过敏的患者中 用青 霉噻唑多聚赖氨酸 青霉素 阿莫西林做 皮试液 漏掉10 的患者 青霉素 头孢交叉过敏 上世纪60年代 80年代中期 由于生产工艺 头孢菌素产品中混杂有少量青霉素 早 期研究中交叉反应高的原因 有青霉素过敏史的患者应用头孢菌素时的 交叉过敏反应发生率约为5 7 机制 侧链的相似性 青霉素 一代头孢 二代头孢的早期品种 超过10 青霉素 三代头孢 2 3 头孢菌素之间的交叉过敏 机制 结构的相似性 R1侧链 R2侧链 内酰胺环
12、如果患者对某种头孢菌素类过敏 可选择另一种侧链结构不同的 头孢菌素做皮试 单环类 氨曲南 免疫原性低于青霉素和头孢菌素 已证实 内酰胺类速发及迟发过敏反应的 患者可耐受氨曲南 和头孢他啶侧链相似 可产生交叉过敏 但实际发生率低 11个已知头孢他啶过敏的患者 仅一个 对氨曲南过敏 碳青霉烯类 从化学结构推测 碳青霉烯类和青霉素类存在交 叉过敏反应 早期报道超过50 交叉反应 近期回顾性研究 9 2 10 而在没有青霉素过敏史的患者中 碳青霉烯类过 敏反应发生率为2 3 9 前瞻性研究 青霉素和亚胺培南和美罗培南之间的过敏反应 率为0 9 美罗培南安全用于110例自我报告青霉素过敏的 患者 头孢类
13、 引发头孢类抗菌药物过敏反应的半抗原 主 要决定簇和次要决定簇尚不明确 皮试符合率 30 皮试液浓度和皮试方法未统一 头孢类 用药前应仔细询问患者药物过敏史及过敏 性疾病的临床表现 有青霉素过敏性休克或即刻过敏反应史患 者禁用 对头孢菌素类药物过敏者禁用 有青霉素过敏如皮疹反应或过敏体质者慎 用 青霉素过敏史患者应用头孢类 国内实践 严重过敏反应者禁用 一般反应者 头孢类原液皮试 罗氏芬更改说明书 取消皮试 2015 7 16版罗氏芬产 品说明书中 已取消 使用前需做皮试的要 求 新版说明书已拿 到国家药监局批文 并公布于Roche公司官 方网站 头孢菌素是否需要皮试 头孢类抗菌药物使用前是否
14、需要进行皮试尚存在争议 目前 尚无定论 原因在于引发头孢类抗菌药物过敏反应的半抗原 主要决 定簇与次要决定簇尚不明确 皮试符合率 30 皮试液浓 度与皮试方法未统一 皮试方法缺乏准确性 灵敏性和特异 性 目前并没有循证医学证据 证明皮试对头孢菌素类产品 的过敏 特别是过敏性休克有足够的预测作用 中华人民共和国药典委员会编写的 临床用药须知 2005 年版 和卫生部 2004 年发布的 抗菌药物临床应用指导原 则 均未要求头孢类抗菌药物做皮试 美国和大部分欧洲国家不进行皮试 日本于2004年经过严谨 调研和科学论证后对使用抗生素 包括头孢菌素 前进行皮 试的推荐内容 罗氏芬 注射用头孢曲松 在国
15、外的说明书中 均无皮试要 求 罗氏芬说明书更改后 对于预防过 敏反应建议如何操作 罗氏芬说明书关于皮试相关的 注意事项 警惕项目的修订如下 上一版2015年7月16题修改版 注 意事 项 警惕 部分 1 给药前需 进行过敏试验 与其它头孢类抗 生素一样 本品 也有过敏反应致 死的报道 即使 病人不知道是过 敏或之前有用 药 1 本品应在专业的医师指导下用药 且医院能对 过敏反应采取急救措施 使用本品前 需详细询问病 史 询问要有针对性 包括青霉素类 头孢菌素类 其他任何药物过敏史 过敏体质 如是否有过敏性休 克 过敏性哮喘 过敏性鼻炎 荨麻疹等疾病病史 家族史 对于有过敏史特别是家族过敏史的患
16、者 因谨慎使用本品 关于药物禁用部分请参见禁忌部 分 有青霉素过敏性休克者不宜用头孢菌素 用药后 尤其首次用药的30分钟内留院严密观察 如发现过敏 性休克及时予以紧急处理 与其它头孢菌素类抗生素 药物一样 本品也有过敏反应致死的报道 即使患者 过敏史不详或曾经使用本品情况不祥 罗氏芬说明书更改后 对于预防过敏反 应建议如何操作 罗氏芬说明书关于皮试相关的 注意事项 警惕项目的修订如下 上一版2015年7月16题修改版 注意事 项 警 惕部分 3 对青霉素过敏病人应 用本品时应根据病人情 况充分权衡利弊后决 定 有青霉素过敏性休 克或即刻反应者 不宜 再选用头孢菌素类 删除上一版中的第 3 条 为了更科学有效地预防过敏反应 医生用药前必须详细询问患者先前有否对头孢 菌素类 青霉素类或其他药物的过敏史 以及是否为过敏体质 有无家族过 敏史等 开始给药后严密观察 在用药过程中一旦发生过敏反应 须立即停 药 如发生过敏性休克 须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗 注射用青霉素和头孢菌素类药物皮试决策树 北医三院 使用注射用青霉素和头孢菌素类药物 青霉素类 我院品种 青霉素 苄星青霉素 阿莫西
