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1、115.酪氨酸血症概述酪氨酸血症（tyrosinemia）是由于酪氨酸代谢途径中的酶缺陷，引起的血浆中酪氨酸浓度增高，不同步骤的酶的缺陷可导致多种临床表现不同的疾病，酪氨酸血症分为3种类型。酪氨酸血症型，也被称为肝肾酪氨酸血症（hepatorenal tyrosinemia，HT-1），为延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase， FAH）缺陷所致，以肝、肾和周围神经病变为特征。酪氨酸血症型，为酪氨酸氨基转移酶（tyrosine aminotransferase，TAT）缺陷所致，以角膜增厚、掌跖角化和发育落后为特征。酪氨酸血症型，极为罕见，为4-羟基
2、苯丙酮酸双加氧酶（hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase，HPPD）缺陷所致，以神经精神症状为主要表现。鉴于酪氨酸血症型病例报道相对较多，且对健康危害较大，本文将主要介绍酪氨酸血症型。病因和流行病学人体所需的酪氨酸是从饮食或通过氧化苯丙氨酸获得的，除供体内合成蛋白质外，还是多巴胺、肾上腺素和黑色素等多种物质的前体，多余的酪氨酸通过其降解途径分解为二氧化碳和水。FAH分子量约为80kD，是酪氨酸降解途径最末端的酶，其编码基因位于染色体15q25.1。FAH将延胡索酰乙酰乙酸（fumarylacetoacetate，FAA）分解为延胡索酸和乙酰乙酸，基因变异造成
3、FAH 合成障碍或功能缺陷，导致前体物质FAA及其衍生物琥珀酰丙酮的堆积，从而引起肝、肾和神经系统症状。此外，琥珀酰丙酮还可抑制胆色素合成，使-氨基乙酰丙酸（-Aminolevulinic acid，-ALA）堆积，引起卟啉症样改变。酪氨酸血症型为常染色体隐性遗传病，发病率为1/120 0001/100 000。美国人群的突变携带频率1/1501/100。由于奠基者效应，斯堪的纳维亚半岛酪氨酸血症型的活产新生儿发病率约为1/74 000，芬兰约为1/60 000。此外，在加拿大的魁北克省，活产新生儿发病率约为1/16 000，携带频率约为1/66。中国尚缺少相关流行病学资料。临床表现酪氨酸血症
4、型依发病年龄可分为急性型、慢性型和亚急性型，以肝脏、肾脏及神经系统受累为主要表现。急性型在生后数周内发病，未经治疗多在1岁内死亡，亚急性型和慢性型患者2年生存率可达7496。未得到合理治疗的酪氨酸血症型的患儿肝细胞癌的发病率为1737，远高于正常人群。未被发现或未治疗的慢性型儿童大多在10岁以前死亡，死因通常是肝功能衰竭、神经系统受累或肝细胞癌。急性型起病急骤、进展迅速，以急性肝功能衰竭为主要表现，临床表现为肝脾肿大、黄疸、呕吐、腹胀、厌食、嗜睡、贫血、出血倾向及生长迟缓。患儿可能具有“煮白菜”或“烂蘑菇”的特征性气味。肝脏合成凝血因子不足，PT、APTT 明显延长，凝血因子II、VII、IX
5、、XI和XII水平降低，补充维生素K后难以纠正。肝功能衰竭可继发腹水、黄疸和消化道出血，患儿偶尔会出现持续低血糖。未治疗的患儿多于起病数周或数月内因肝功能衰竭死亡。亚急性和慢性型在6个月至2岁起病。除肝功能损害表现外，还表现为肾小管功能损害及神经系统功能损害，常伴有生长发育迟缓。临床上可见肝硬化、肾性糖尿、氨基酸尿（范科尼综合征）、低磷血症性佝偻病等。未经治疗和急性肝衰竭后存活的患儿发展为肝细胞癌的风险较高。患儿在病程中会有急性末梢神经受累危象发生，其表现类似于急性间歇性卟啉病。常有轻微感染、食欲缺乏和呕吐等前驱症状；患儿活动减少，易激惹，但神志清楚。随即出现严重的疼痛性感觉异常，以双下肢为主
6、，可伴有腹痛，患儿为减轻疼痛而过度伸展躯干与颈部如角弓反张状；同时伴有自主神经异常症状，如血压增高、心动过速、肠麻痹等；约1/3患儿在危象发作时出现肌张力降低甚至瘫痪，少数患儿可发生呼吸衰竭而需要呼吸机支持，可能会导致死亡。危象发作一般持续17天。辅助检查1. 血常规可见贫血、血小板减少、白细胞减少等脾功能亢进表现。肾脏受累可出现糖尿、蛋白尿。生化检查血清转氨酶正常或轻度异常，血胆红素升高，表现为肝性黄疸，血浆白蛋白降低，碱性磷酸酶增高，低磷血症也较常见。凝血功能检查PT、APTT延长、INR升高，凝血因子II、VII、IX、XI水平降低。甲胎蛋白水平显著升高。2. 串联质谱法进行血氨基酸、琥
7、珀酰丙酮检测以及气相色谱-质谱法进行尿有机酸分析和琥珀酰丙酮检测是诊断酪氨酸血症型最重要的检查方法。血酪氨酸浓度增高，也可出现苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸和丙氨酸等增高。需要注意的是，新生儿早期或脐带血中酪氨酸水平往往正常。尿氨基酸排出量增高，以酪氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和组氨酸等为主，系因肾小管再吸收率降低所致。尿有机酸分析可检测到酪氨酸代谢物，包括4-羟基丙酮酸、4- 羟基丙乳酸和4-羟基苯乙酸的排出量增加。琥珀酰丙酮作为诊断本病的“金指标”，可以通过以上方法在血、尿标本中进行检测，发现琥珀酰丙酮升高具有极大的诊断价值，但是要注意与血串联质谱法相比，尿气相色谱-质谱法可能
8、出现假阴性结果。部分患儿也可以检查到-ALA排出量明显增高。3. 对FAH基因突变进行检测，可发现FAH双等位基因突变，首先选择基因测序，目前已经发现的致病突变包括错义突变、无义突变、剪切位点突变等多种形式。临床支持酪氨酸血症的患儿，如果测序未发现双等位基因突变则需要进一步进行FAH基因的缺失/重复分析4. 对淋巴细胞或培养的皮肤成纤维细胞中FAH活性进行测定，如明显下降或缺失也可以确诊。5. 影像学检查B超可见肝大、肝内密度不均或局灶损害，脾大、肾脏增大或回声增强也很常见。慢性型患者长骨X线片可见典型佝偻病样改变。6. 产前诊断可用2种方法。（1） 测定羊水中的琥珀酰丙酮含量，当羊水中含量6
9、0nmol/L时即为异常，一般在怀孕1218周即可诊断。（2） 基因检测，如果家系中FAH基因突变的位点已经确定，首选基因检测为产前诊断的方法。诊断酪氨酸血症型临床表现不具有特异性，确诊需要通过临床表现结合特殊的实验室检测。1. 临床表现有肝肿大，伴或不伴有黄疸，甲胎蛋白显著增高，发病较晚的患者可见范科尼综合征，低磷血症性佝偻病。2. 血酪氨酸增高，尿多种氨基酸排出增高，4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸、4- 羟基苯乙酸增高。3. 血或尿琥珀酰丙酮增高。4. 基因检测发现FAH致病性突变。鉴别诊断酪氨酸血症型需要与其他酪氨酸血症、其他代谢性肝病、细菌或病毒感染、肾小管酸中毒、维生素D缺乏性佝偻
10、病等多种疾病鉴别。急性神经系统危象要和脑出血、脑水肿、中枢神经系统感染、急性间歇性卟啉症相鉴别。酪氨酸血症型和型患者均不会产生琥珀酰丙酮等有毒性代谢产物，因此都没有肝、肾损害，而以皮肤、角膜病变为主。酪氨酸血症型由TAT缺陷引起， 患者血浆酪氨酸水平显著升高而其他氨基酸的水平正常。尿有机酸分析发现酪氨酸代谢产物4-羟基丙酮酸、4-羟基丙乳酸和4-羟基苯乙酸的排泄增加以及存在少量的N-乙酰酪氨酸和4-酪胺。患者发育落后，因酪氨酸沉淀于角膜引起角膜增厚及顽固性树枝状角膜炎，患者的掌跖有疼痛的角化过度的斑块。酪氨酸血症型由HPPD缺陷引起，极为罕见，血酪氨酸升高，尿中酪氨酸代谢产物排出增加， 临床表
11、现以发育、认知落后和神经精神症状为主。限制酪氨酸和苯丙氨酸的饮食可改善预后。其他代谢性肝病需要注意半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、果糖1，6双磷酸酶缺乏症、C型尼曼匹克病、肝豆状核变性、新生儿血色病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、线粒体细胞病变、先天性糖基化障碍等。这些疾病在临床上都有急性或慢性肝损伤，甚至肝功能衰竭的表现，通过血氨基酸、肉碱谱及尿氨基酸、有机酸分析，特别是血、尿琥珀酰丙酮水平测定可以进行鉴别。治疗酪氨酸血症型是一种可治疗的遗传代谢病， HPPD抑制剂尼替西农（2-2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl-1，3- cyclohexanedione，NTB
12、C）可防止毒性极大的马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸及其旁路代谢产物琥珀酰丙酮蓄积，从而减轻肝肾功能损伤，使症状得到缓解，明显改善远期预后，提高生存率， 并可降低肝细胞癌的发生率。一旦诊断酪氨酸血症型，应尽快开始NTBC治疗， 美国FDA推荐的起始剂量为1mg/（kgd），分两次给药。可根据患者具体情况增减用药剂量，1岁以上病情稳定的患者也可尝试每日用药1次。NTBC副作用少见， 主要包括短暂的血小板和（或）中性粒细胞计数减低，无须干预即可好转。不论急性型抑或慢性型患儿，都应采用低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食，此两种氨基酸的摄入量均应25mg/（kgd）。特别是在接受NTBC治疗后，血酪氨酸水平持续
13、升高，为避免角膜损伤，必须严格限制饮食中的酪氨酸和低苯丙氨酸摄入。在NTBC用于治疗酪氨酸血症型之前，唯一有效的治疗方法是肝移植。对于严重的肝功能衰竭、对NTBC治疗无效或有肝细胞恶性改变的证据的儿童，应准备进行肝移植。肝移植后需要长期的免疫抑制治疗，同时移植后的患者需接受小剂量0.1mg/（kgd）NTBC治疗，防止由于血浆和尿中琥珀酰丙酮的持续存在而导致的肾损伤。其他的治疗主要是对症支持治疗，特别是发生肝功能衰竭时，需要使用血液制品纠正出血倾向，急性神经系统危象可能需要呼吸支持。诊疗流程（图115-1）临床表现急性型或慢性型生化异常血、尿遗传代谢检查，琥珀酰丙酮测定酪氨酸血症 I 型诊断成
14、立NTBC 治疗及饮食限制无好转或肝细胞癌肝移植图115-1 酪氨酸血症诊疗流程参考文献1 顾学范. 临床遗传代谢病. 北京:人民卫生出版社, 2015：51-54.2 www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/?term=genereviews3 Chinsky JM, Singh R, Ficicioglu C, et al. Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I: a US and Canadian consensus group review and recommendations. Genet Med, 2017, 19(12)4 韩连书,叶军,邱文娟,张惠文,王瑜,季文君,高晓岚,李晓燕,金晶,顾学范.血尿琥珀酰丙酮检测在酪氨酸血症 型诊断中的应用J. 中华儿科杂志,2012,50(2):126-130.5 杨楠,韩连书,叶军等.尼替西农治疗2例酪氨酸血症型的效果分析并文献复习J.临床儿科杂志,2011,29(12):1178-1181.741
