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1、88.阵发性睡眠性血红蛋白尿症概述阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH） 是一种后天获得性溶血性疾病。该病源于造血干细胞 PIG-A 基因突变引起一组通过糖肌醇磷脂（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚连在细胞表面的膜蛋白的缺失，导致细胞性能发生变化。异常细胞缺乏 GPI 连接蛋白，从而对补体敏感， 也因而引起相应的临床现象。血管内溶血、潜在的造血功能衰竭和血栓形成倾向是其 3 个主要临床表现。病因和流行病学PNH 病因在于 PIGA 基因发生体细胞突变，其编码蛋白产物糖基转移酶，是糖磷脂酰肌醇
2、锚连蛋白（GPI）生物合成过程所必需的。GPI 是可锚连多种功能性蛋白的膜结合蛋白，PIGA 突变造成 PNH 克隆，其部分或全部糖基转移酶功能丧失，最终导致 GPI 锚连的所有蛋白部分或全部丢失。在细胞膜构成 GPI 锚连蛋白中 CD55（衰变加速因子，DAF）和 CD59（反应性溶解膜抑制物，MIRL） 属于补体抑制蛋白。CD55 和 CD59 缺乏导致补体介导的血管内溶血是 PNH 的特征。尽管干细胞 PIGA 基因突变导致所有造血干细胞的全部 GPI 锚连蛋白（GPI-Aps）丢失，但仍无明确的证据证明除了 CD55 和 CD59 外，仅 GPI-Aps 缺陷即可导致 PNH 临床病理
3、过程。除补体介导的血管内溶血，PNH 其他主要临床表现是骨髓衰竭和血栓。尽管 PIGA 体细胞突变和PNH 溶血关系明确，但 PIGA 突变（导致 GPI-Aps 缺陷）与 PNH 骨髓衰竭及血栓之间关系仍然只是推测。PNH 是一种获得性疾病，没有先天发病的报道（先天性 CD59 缺乏除外）， 也没有家族聚集倾向。PNH 发病率在西方国家为（12）/100 万人口/年，标化人口为 1.3/100 万人口/年。在我国牡丹江地区曾作长期调查，据 1994 年报道标化发病率为 2.7/10 万人口。随着近年应用流式细胞技术诊断 PNH 方法的普及， 有可能会使 PNH 发病率上升。我国在 2011
4、年开始的全国 9 个中心的 PNH 登记研究中，截至 2016 年 5 月，共登记 700 例患者。PNH 的发病率至今没有非常精确的统计，但总的来说，北方比南方更为常见，总的发病率应与再生障碍性贫血（再障，AA）类似，在 1/10 万左右，较欧美常见。发病年龄在各年龄组均有报道，从 2 岁至 80 岁以上，但无论国内外均以青壮年患者居多，2040 岁约占 77。男女均可发病。北京协和医院报道，中国与其他亚洲国家患者女性比例相似，均显著低于欧美国家。综合国内 14 个不同地区报道的 651 例中男女之比 2.4:1。临床表现1. 全血细胞减少 许多 PNH 患者可以合并全血细胞减少、中性粒细胞
5、降低。临床上表现为乏力、反复感染和出血倾向。2. 血红蛋白尿 典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续 23 天，不加处理自行消退，重者 12 周，甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作，也有相当多的患者在很长的病程或观察期内始终无明确血红蛋白尿发作。血红蛋白尿发作时可伴有发热、腰痛、腹痛等症状。其他与平滑肌功能障碍相关的症状可以有吞咽困难、腹痛、胃胀、背痛、头痛、食管痉挛、勃起障碍等， 可能与一氧化氮（NO）清除有关。少见的情况包括：胆囊管运动障碍、急性胰腺炎、十二指肠或结肠的缺血和溃疡（可能与血栓相关）。3. 血栓形成血栓栓塞是欧美患者死亡的主要原因。北京协和医院 2016 年的荟
6、萃分析表明：中国血栓栓塞事件发生率为 6.7，显著低于亚洲其他国家（14.9）和欧美国家（32.5）。亚洲患者群体的血栓事件发生率（11）也明显低于欧美国家。中国患者静脉血栓的比例与欧美患者相似，都以静脉血栓为主；中国患者与日韩患者腹腔血栓的比例分别为 29.2和 36.7，而欧美患者的腹腔静脉血栓占所有血栓栓塞事件的 50.5，亚洲患者整体腹腔静脉血栓的比例低于欧美患者。4. 黄疸与肝脾肿大 不到一半 PNH 患者有轻度黄疸。多数患者没有肝脾肿大，约 1/4 PNH 患者只有轻度肝肿大，不到 15有轻度脾肿大。常见的合并症包括感染、贫血性心脏病、胆石症、肾功能不全甚至衰竭等。此外，PNH 患
7、者约有 30与再生障碍性贫血（再障，AA）相互转化，个别PNH 患者可转为骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞白血病（AML），也有合并其他肿瘤的报道。辅助检查PNH 最基本的评估方法包括全血细胞计数，网织红细胞数，血清乳酸脱氢酶浓度，胆红素分级及结合珠蛋白水平；体内铁代谢水平；骨髓穿刺，骨髓活检及细胞形态学检测。此外，针对 PNH 红细胞对补体敏感及缺少 GPI 锚连蛋白的还有以下一些有诊断意义的实验检查：1. 酸化血清溶血试验（Ham 试验） 本病患者中约 79本试验阳性。2. 糖水溶血试验（蔗糖溶血试验）PNH 患者约 88阳性，其缺点是易出现假阳性反应。3. 蛇毒因子（CoF）溶血
8、试验敏感性比 Ham 试验强，比糖水试验略差。PNH 患者约 81阳性。4. 补体溶血敏感试验据此试验可将 PNH 红细胞分为、型，临床溶血轻重取决于型细胞的多少。5. PNH 异常血细胞的检测和定量PNH 异常血细胞膜上缺乏GPI 锚连蛋白， 可以用有关抗体结合流式细胞仪技术检测出缺乏这些膜蛋白的异常细胞。在 GPI 锚连蛋白中，CD55、CD59 存在于所有系列的血细胞中，且与临床表现关系密切， 故常将这两种蛋白缺失作为 PNH 克隆的标记。用荧光标记气单胞菌溶素前体的变异体（Flaer），是诊断 PNH 更敏感、特异的方法。与传统的检测 CD55、CD59 相比，FLAER 对检测微小
9、PNH 克隆非常敏感，且不受输血和溶血的影响，对一些临床上高度怀疑，而 CD55、CD59 检测不能确诊的病例，可以结合 Flaer 检查，获得明确诊断；应用 Flaer 分析方法诊断并监测 PNH 患者，可精确分出、型细胞，为判断病情轻重提供依据，有助于 PNH 患者疾病进展和疗效的判断；对于长期应用免疫抑制治疗的血细胞减少患者，尤其是 AA、MDS 等疾病，可监测其是否发生克隆性改变以及早发现病情变化。诊断我国制定的 PNH 诊断标准：1.PNH 诊断条件（1） 临床表现符合 PNH；（2） 实验室检查1） Ham 试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素） 等项试验中凡符
10、合下述任何一种情况，即可诊断。A.2 项以上阳性B.1 项阳性，但须具备下列条件：2 次以上阳性，或 1 次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者。有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD）所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。2） 流式细胞术检测发现：外周血中 CD55 或 CD59 阴性中性粒细胞或红细胞10（510为可疑）。临床表现符合，实验室检查具备 1）项或 2）项者皆可诊断。1）、2）两项可以相互佐证。鉴别诊断1. 再生障碍性贫血 PNH 容易与
11、之混淆的原因是很多病例也有全血细胞减少。两者的主要鉴别点是再生障碍性贫血应该骨髓增生减低，而 PNH 是骨髓增生活跃（特别是红系）。若骨髓增生减低而又能查出类似 PNH 的异常红细胞， 或是有 PNH 的临床及实验室所见但骨髓增生低下者，应怀疑是否有疾病的转化或是兼有两病（属再障-PNH 综合征）。2. 缺铁性贫血 PNH 因长期反复血红蛋白尿而失铁，可伴有缺铁现象，但与缺铁性贫血不同的是，补铁后不能使贫血得到彻底地纠正。3. 营养性巨幼细胞贫血 因溶血促使骨髓代偿性过度增生，叶酸相对不足， 造成巨幼细胞贫血，但补充叶酸后并不能彻底纠正本病所致贫血。4. 骨髓增生异常综合征（MDS）个别 PN
12、H 患者骨髓象可看到病态造血现象，甚至原始粒细胞轻度增高或在外周血中看到少量原始粒细胞。但 PNH 的病态造血或原始细胞增多现象系一过性，可以消失。极个别患者可完全变为 MDS。另一方面，一些 MDS 患者也可具有类似 PNH 的异常血细胞，但很少发生典型的血红蛋白尿或 PNH 的表现，MDS 如出现 PNH 克隆可能提示预后良好。559治疗1. 对症支持治疗2. 糖皮质激素治疗在国外，由于补体抑制剂的使用，不主张采用糖皮质激素。我国在引入补体抑制剂之前，PNH 的传统治疗手段仍然是以“保护”细胞、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的，如无禁忌，可尝试肾上腺糖皮质激素， 然后逐渐继续减量直至最小
13、用量。3. 免疫抑制剂治疗 合并骨髓衰竭的患者可以给予环孢素，甚至联合抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）治疗。同时，也可尝试雄性激素如司坦唑醇、丙酸睾丸酮、丹那唑等促造血治疗。4. 血管栓塞的治疗 尽管有病人出现过动脉血栓，但 PNH 患者血栓常发生在静脉。在无绝对禁忌证情况下（如中枢神经系统出血性梗死），急性血栓事件需要接受肝素抗凝。在病人发生急性布加综合征时，可考虑系统性溶栓治疗或血栓部位直接搭桥造管的溶栓治疗。若无禁忌证，既往有过血栓并发症病史的 PNH 病人应一直持续抗凝治疗（即使病人接受依库珠单抗）。对于需长期抗凝的 PNH 病人，维生素 K 拮抗剂如香豆素较为常用。低分子肝素或口服抗凝
14、剂（如直接凝血酶抑制物及凝血因子a 抑制剂）是否为低效，高效或等效抗凝药，目前尚无定论。依库珠单抗可以减少血栓并发症发生风险。对于依库珠单抗治疗前无血栓病史者，使用衣库珠单抗时不需接受预防抗凝治疗；但在依库珠单抗治疗前既往有血栓病史患者，依然推荐接受持续抗凝治疗。5. 骨髓移植（BMT） 根治本病在于重建正常造血组织功能，消除异常造血干/祖细胞，因此骨髓移植是唯一可以治愈该病的方法。但是，PNH 是一种良性的克隆性疾病，部分患者还有可能自愈，补体抑制对溶血发作疗效确切，而骨髓移植带有一定风险。因此，对 PNH 患者是否进行骨髓移植，需考虑多方面因素才能决定。6. 依库珠单抗（Eculizuma
15、b）依库珠单抗是人源化的单克隆抗体，与人 C5 补体蛋白特异性结合，阻止其裂解为 C5a 和 C5b，从而不能形成膜攻击复合物。应用依库珠单抗的指征为：具有中度或重度 PNH 症状（如显著的血管内溶血和生活质量很差）。已经发生或正在发生 PNH 的合并症，如血栓或肾功能不全的患者。客观症状：血红蛋白尿巩膜黄染，黄疸血栓事件实验室检查： 血细胞减少血管内溶血证据（网织红细胞升高，LDH 升高，间接胆红素升高， 触珠蛋白降低）含铁血黄素尿Ham 试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验（确诊）诊疗流程（图 88-1、图 88-2）主观症状：疲乏，嗜睡，无力健康感消失腹痛呼吸困难胸痛吞咽障碍男性阳痿头痛进一步分类（1） 经典型 PNH：该类患者有典型的溶血和血栓形成（2） 合并其他骨髓衰竭性疾病：如再生障碍性贫血（AA） 或骨髓增生异常综合征（MDS）（3） 亚临床型 PNH：患者有微量 PNH 克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据图 88-1阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊疗流程亚临床型 PNH根据流式结果，网织红细胞数，血清 LDH 水平及骨髓检查结果对 PNH 进行分类PNH/BMF 综合征经典型 PNH使用 eculizumab 治疗治疗主要针对潜在的骨髓衰竭综合症，而对 PNH 克隆无特殊治疗$
