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1、69.McCune-Albright 综合征概述McCune-Albright 综合征（MAS）是一种以内分泌功能紊乱（如非促性腺激素释放激素依赖型性早熟、高泌乳素血症、生长激素分泌过多、甲状腺功能亢进、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进症等）、骨纤维异样增殖症以及皮肤牛奶咖啡斑为典型表现的一种临床综合征。由 McCune 和 Albright 于 1936 年和 1937 年分别在不同杂志首先报道。病因和流行病学MAS 是由体细胞中 G 蛋白耦联受体刺激型亚单位的编码基因（GNAS） 发生突变所致。GNAS 基因位于第 20 号染色体 q13.3。该基因突变使腺苷酸环化酶活性增强，导致 cAMP
2、堆积，致使体内多种 cAMP 依赖性受体激活，包括甲状旁腺激素（PTH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、卵泡生成激素（FSH）、黄体生成素（LH）等被激活，引起骨骼病变及相应内分泌靶器官的功能亢进。该病非常罕见。国外报道患病率约为 1/1000 0001/100 000，在不同种族、不同性别人群中均可发生，女性患病率高于男性。本病在中国人群的患病率尚不清楚。该病具有自限性，青春期前进展较快，成年后病变大多趋于稳定。MAS 很少发生恶变，恶变主要发生在骨骼，约占 1。临床表现1. 皮肤表现MAS 患者一般出生时即有牛奶咖啡斑，常位于骨骼病变同侧且以中线为界，为一处或多处点
3、片状大小不等的褐色或黄棕色斑片状色素沉着， 边界不规则。4262. 骨骼系统表现大约 98的 MAS 患者有单骨型或多骨型骨纤维异样增殖症，以多骨型更为常见。其特征为畸变的骨母细胞增多并异常分化，引起骨髓内纤维细胞的广泛增殖、分化，形成幼稚编织骨，易发生病理性骨折和骨骼畸形， 并引发骨痛，几乎可累及全身骨骼，尤以颅面骨和长骨受累多见，局部骨骼膨胀、隆起，引起面部结构改变和压迫症状。眼眶受累严重可压迫视神经，造成视力障碍。听神经受累可致听力下降。脊柱受累可致椎体压缩性骨折，引起脊柱侧弯或后凸畸形。骨纤维异样增殖症导致病理性骨折的高峰年龄多在 610 岁。影像学示骨骼呈膨胀性、溶骨性改变或磨玻璃样
4、改变。3. 内分泌腺体受累表现MAS 可累及多种内分泌腺，导致受累腺体功能亢进或发生肿瘤，血清促分泌激素的水平正常或降低。其中性早熟较多见，男女均可发病，但女性患者多见，且常早于骨病变。女性患儿可表现为第二性征早发育、过早阴道不规则出血、子宫及卵巢较正常同龄儿童增大，或发生卵巢囊肿，骨骺提前愈合等。男性患儿性早熟相对少见，超声见睾丸病变（Leydig 细胞增生、微小结石、局灶钙化等）。甲状腺肿大及功能亢进也较常见，也有报道发生甲状旁腺功能亢进者。其他内分泌疾病也有报道，如皮质醇增多症、巨人症/肢端肥大症、高泌乳素血症等，但相对较罕见。4. 低磷血症 据报道，约 4.038.5的 MAS 患者合
5、并低磷血症，表现为低血磷性佝偻病。这是由于病变骨组织中 FGF23 水平升高，使肾磷排泄增加所致。合并低磷血症者通常为多骨型骨纤维异常增殖症。5. 其他 MAS 患者还可因突变累及外周血白细胞、肝脏、心脏、胸腺和胃肠道，而出现相应的罕见临床症状，如黄疸、肝炎、心律失常、肠息肉等。辅助检查1. 实验室检查 内分泌激素检测：包括血清 ACTH、血皮质醇、LH、FSH、E2、T、P、甲状腺功能、GH、IGF-1 等；骨代谢指标：血钙、磷、碱性磷酸酶、-CTX、PTH 及尿钙、磷等。2. 影像学检查头颅及全身其他部位骨骼的 X 线片；骨扫描；头 MRI；卵巢或睾丸超声、乳腺超声、甲状腺超声等。3. 分
6、子生物学检查 可针对局部病变组织进行 GNAS 基因的突变检测。外周血 DNA 中突变的检出率通常较低。诊断McCune-Albright 综合征是以骨纤维异样增殖症、牛奶咖啡斑和内分泌腺体功能亢进三联征为特征的散发性综合征。符合三联征中的两条可诊断 MAS。内分泌功能异常可以包括性早熟、甲状腺功能亢进症、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进症、高泌乳素血症、生长激素分泌过多等。MAS 患者多因性早熟或病理性骨折就诊，对于这些患者应进行详细的体格检查，观察皮肤色素沉着情况，筛查内分泌腺体受累及骨骼病变情况。必要时，针对病变组织进行 GNAS 基因突变检测，有助于确定诊断。鉴别诊断应与其他类似皮肤色素沉
7、着的疾病（如神经纤维瘤病）、内分泌腺体功能亢进或肿瘤性疾病（如垂体生长激素瘤、格雷夫斯病、中枢性性早熟等）、累及骨骼的疾病（如急性白血病髓外受累、佩吉特骨病、其他引起低血磷性佝偻病的疾病、恶性肿瘤骨转移、骨肉瘤等）进行鉴别诊断。神经纤维瘤病也可表现为牛奶咖啡斑，也可伴有低磷血症，患者皮肤可见典型神经纤维瘤样皮损，但通常无明显骨骼畸形或性早熟、甲亢等内分泌腺体受累表现。内分泌疾病方面，垂体生长激素瘤可表现为巨人症/肢端肥大症，有特征性的面容改变、骨组织及软组织增厚，但通常无牛奶咖啡斑及病理性骨折。格雷夫斯病患者有典型甲亢表现，不伴牛奶咖啡斑及骨骼受累，常有 TSH 受体抗体阳性。在其他累及骨骼的
8、疾病中，急性白血病髓外受累应有外周血象改变，通过骨髓穿刺、活检可明确。佩吉特骨病也可表现为骨骼畸形、病理性骨折，患者可有颅骨增大，肢体变形，与 MAS 引起的颅骨改变难以鉴别，但佩吉特骨病患者常为中老年，多无其他内分泌腺体受累表现，且对双膦酸盐类药物治疗反应优于MAS 患者。其他引起低血磷性佝偻病可表现为低磷血症、骨骼畸形、骨痛、病理性骨折，患者通常具有典型佝偻病体征及影像学表现，不伴有其他内分泌腺体受累表现。恶性肿瘤骨转移、骨肉瘤等起病年龄通常较晚，有相应原发病的表现， 通过病史及影像学检查可协助鉴别。治疗MAS 的治疗主要是对症治疗，目前尚无有效根治的方法。1. 针对周围性性早熟目前常用治
9、疗药物包括：高效孕激素（如甲羟孕酮）、促性腺激素释放激素类似物、芳香化酶抑制剂（如来曲唑等）等。近年来，研究发现选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬）能与雌二醇竞争结合雌激素受体， 减少阴道出血，控制 MAS 患者性发育，延缓骨龄进展，促进终身高增长。2. MAS 导致的其他内分泌疾病可针对性选用相应药物治疗，如甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶等治疗甲亢，但药物治疗常难以达到满意疗效，且停药后大多复发， 建议首选手术或放射性 131I 治疗。对于伴有生长激素分泌过多的 MAS 患者，长效生长抑素类似物（奥曲肽微球）有一定疗效，若垂体肿瘤需行手术治疗，应把握手术时机，防止因颅骨与颌面骨增厚而增加手术难度。放
10、疗不能作为生长激素腺瘤首选的治疗方法，因其有导致骨纤维异常增生症恶变为骨肉瘤的可能性，故应尽量避免。对于伴有库欣综合征的患者，国外有使用美替拉酮的报道，出现有心脏、肝脏等疾病的合并症时提示预后不良，应尽早切除肾上腺。MAS 患者的库欣综合征常合并胆汁淤积性肝炎，因此肝毒性药物（如酮康唑）应尽量避免使用。3. 针对骨骼异常 对于单发、无症状的骨纤维异样增殖症不需特别治疗，但需预防病理性骨折和骨畸形的发展。针对多骨型或严重的骨骼病变，目前常用药物为双膦酸盐类，若同时合并低磷血症，可予补充中性磷溶液。刮除骨骼病灶和骨移植手术仅适用于成人局限性和有症状的骨纤维异样增殖症。若病变发生于四肢等长骨，应加强
11、对骨骼病变周围肌群的功能锻炼。若病变部位出现严重的压迫症状或多次病理性骨折致严重骨骼畸形，影响正常生活，可选择外科手术治疗， 手术方式有切除、减压、骨重建、修补术等。4. 牛奶咖啡斑针对牛奶咖啡斑，无特殊不适可不必治疗，可通过美容掩饰。曾有学者报道用 Q 转换的红宝石激光器去除皮肤色素沉着，但确切疗效仍需长期随访观察。诊疗流程（图 69-1）图 69-1McCune-Albright 综合征诊疗流程参考文献1 Brillante B, Guthrie L, Van Ryzin C.McCune-Albright syndrome: An overview of clinical feature
12、s.J Pediatr Nurs, 2015, 30(5): 815-817.2 Lee, JS, FitzGibbon, EJ, Chen, YR, et al. Clinical guidelines for the management of craniofacial fibrous dysplasia. Orphanet Journal of Rare Disease, 2012, 7,S2.3 Adetayo OA, Salcedo SE, Borad V, et al. Fibrous dysplasia: an overview of disease process, indications for surgical management, and a case report. Eplasty, 2015, 26:15.4 Diaz A, Danon M, Crawford J. McCune-Albright syndrome and disorders due to activating mutations of GNAS1. J Pediatr Endocrinol Metab, 2007,20(8):853-880.
