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1、53.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症概述特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（ idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH），是由 GnRH 合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。根据有无嗅觉异常分为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）和嗅觉正常的低促 性 腺 激 素 性 性 腺 功 能 减 退 症 （ normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，nIHH）。病因和流行病学国外数据显示，IHH 总体发病
2、率为 1/100 00010/100 000；女性较男性低。目前已明确 20 余种基因突变可导致 IHH，如 KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、 GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1 等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1 突变以 X 染色体隐性遗传为主，而 FGFR1 和 PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约 1/3 患者可找到突变基因。近年来，每年发现 12 种 IHH 新致病基因。虽有研究提示 FGFR1 突变患者可合并骨
3、骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2 突变患者常伴随超重或肥胖， KAL1 和 FGFR1 突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。临床表现1. 第二性征不发育和配子生成障碍男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。2. 骨骺闭合延迟上部量/下部量1，指尖距身高，易患骨质疏松症。3. 嗅觉障碍因嗅球和嗅束发育异常，4060IHH 患者合并嗅觉丧失， 不能识别气味。4. 其他表现面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。辅助检查1. 一般检查 肝肾功能、
4、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。2. 性激素 FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态 LH 水平：LH 在 00.7IU/L，提示 IHH；LH0.7 IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。3. 其他相关激素 GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（早上 8 点）/24h 尿游离皮质醇，FT4/TSH，AMH、inhibin B。4. 影像学检查 脑部 MR，以除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、视神经、内耳发育情况；骨密度、双肾超声和骨龄。骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用 G-P 图谱
5、法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄， 必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的 X 线片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到 12 岁时，青春发育自然启动。IHH 患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄 23 年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到 12 岁时就会开始青春发育；如骨龄12 岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且 LH、FSH 和睾酮水平低下，可确诊 IHH 而非暂时性青春发育延迟。5. 戈那瑞林兴奋试验静脉注射戈那瑞林 100g，测定 0 和 60 分钟LH 水平：在男性，LH60 分钟8 IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲
6、普瑞林 100g，测定 0 和 60 分钟 LH 水平。对男性，LH60 分钟12 IU/L 提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟； LH60 分钟4 IU/L 提示性腺轴未启动，可诊断 IHH。LH60 分钟在 412 IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60 分钟18 IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60 分钟6 IU/L 提示性腺轴未启动，可诊断 IHH；LH60 分钟在 6 18 IU/L，提示性腺轴功能部分受损。6. HCG 兴奋试验（可选）用来评价睾丸间质细胞（Leydig 细胞）功能， 主要有两种方法。单次肌内注射 HCG 20005000
7、 IU，测定 0、24、48 和 72 小时血睾酮水平。或肌内注射 HCG 2000 IU，每周 2 次，连续 2 周，测定第 0 天，第 4 天，第 7 天，第 10 天和第 14 天睾酮水平。睾酮100 ng/dl 提示存在睾丸间质细胞，睾酮300 ng/dl 提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗 3 个月，观察睾酮水平变化。7. 嗅觉测试 若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。8. 基因诊断 染色体核型分析、微阵列分析评估是否有染色体数量及大片段异常，检测是否存在微缺失及微重复以排除连续基因综合征。诊断男
8、性骨龄12 岁或生物年龄14 岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（100ng/dl）且促性腺激素（FSH 和 LH）水平低或“正常”。女性到14 岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH 和LH）低或“正常”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此 IHH 的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14 岁尚无青春发育的男性， 应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。鉴别诊断1. 多种垂体前叶激素分泌障碍 除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶
9、激素分泌缺陷。因此需筛查 PRL、GH-IGF-1 轴、TSH-FT4 轴、ACTH-F 轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。2. 体质性青春发育延迟又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在14 岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到 1418 岁， 甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到 12 岁时，戈那瑞林兴奋试验中 LH60 分钟8 IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中LH60min12 IU
10、/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。3. 营养状态对青春发育的影响 过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良， 会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为 IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。4. 慢性系统性疾病对青春发育影响 哮喘、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病、地中海贫血、组织细胞增多症等，可致青春发育延迟
11、。5. 合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征常见的有普拉德-威利综合征，表现为极度肥胖和 IHH；DAX-1 基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和 IHH；劳-穆-比综合征（Laurence-Moon-Biedl 综合征），表现为极度肥胖、糖尿病和 IHH；治疗1.对于男性患者，治疗方案主要有 3 种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式 GnRH 生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式 GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。（1） 睾酮替代治疗：睾酮替代治疗可促进男性
12、化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸 40mg，一日 13 次，或十一酸睾酮注射剂 125mg，肌内注射，每个月 1 次。6 个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg，一日 23 次或十一酸睾酮注射剂，250mg，肌内注射，每个月 1 次。（2） HCG/HMG 联合生精治疗：肌内注射 HCG 20003000 IU，每周 2 次，共 3 个月，期间调整 HCG 剂量，尽量使血睾酮维持在 300500ng/dl；然后添加肌内注射 HMG 75150 IU，每周 23 次，联合 HCG 进行生精治疗。为提高依从性，可把 HCG 和 HMG 混溶于生理盐水（或注射用水）中肌内注射，每周2次。间隔
13、23 个月随访 1 次，需监测血睾酮和-HCG 水平、睾丸体积和精液常规；7085患者在联合用药 0.52 年内产生精子。（3） 脉冲式 GnRH 生精治疗：戈那瑞林 10g/90min。带泵 3 天后，如血 LH1 IU/L，提示初步治疗有效。如 LH 无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每个月随访 1 次，监测 FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可 3 个月随访 1 次，依据患者的具体情况调整药物剂量。治疗 3 个月后就可能有精子生成。（4） 对女性 IHH 患者的治疗：无生育需求时，予周期性
14、雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH 治疗。1） 雌孕激素替代治疗：尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案：起始小剂量雌激素（戊酸雌二醇 0.51mg，qd）612 个月；然后增加雌二醇剂量（戊酸雌二醇 2mg，qd）612 个月；如乳腺发育和子宫大小（B 超）接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇2mg，qd11 天，戊酸雌二醇 2mg+醋酸环丙孕酮 1mg10 天，停药期间可有撤退性阴道出血）；治疗的前 2 年，间隔 23 个月随访 1 次，观察乳腺和子宫大小变化。此后，应 612 个月随访 1 次
15、。2） 促排卵治疗：脉冲式 GnRH 治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林 10g/90min；间隔 23 个月随访 1 次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险。另外，可以在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，获卵子率近100。诊疗流程（图 53-1）男性生理年龄14 岁，无第二性征发育，无变声， 阴茎短小，小睾丸女性生理年龄14 岁，无月经初潮，无乳房发育，外生殖器幼稚染色体核型正常，FSH 和 LH 正常或偏低， 睾酮和雌二醇降低泌乳素、甲状腺激素、肾上腺激素、生长激素正常， 垂体 MR 正常，体重正常，戈那瑞林兴奋试验，男的 LH60min8 IU/L，女LH60min 6 IU/L；或者曲普瑞林兴奋试验，男的LH60min 4IU/L，女 LH60min 6 IU/L拟诊断 IHH基因筛查有助于明确诊断睾酮替代HCG/HMG 生精治疗脉冲式 GnRH 生精治疗雌孕激素替代治疗HMG/HCG 促排卵治疗脉冲式 GnRH 排卵治疗图 53-1特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊疗流程参考文献1 Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT,et al. Expert consensus documen
